研究方案项目名称中文基于深度学习的糖网病病变智能筛查与辅助

版本号：(X.X,如1.0代表第一版，今后再有方案的更新，版本号应相应变动)版本日期：（代表相应版本的定稿日期，今后再有方案的更新，版本日期应相应变动)研究方案项目名称（中文）：基于深度学习的糖网病病变智能筛查与辅助诊断技术的研究项目名称（英文）：Deeplearningbasedautomateddetectionandgradingofdiabeticretinopathyforscreeningprogramme研究单位：上海市第六人民医院研究负责人：吴强申办者：上海市第六人民医院版本号：1.0版本日期：2016年11月27日PAGEPAGE4一、研究背景糖尿病性视网膜病变（diabeticretinopathy，简称DR）是工作年龄人群第一位的致盲性疾病。流行病学调查显示2014年全球范围的糖尿病患病率为4.22亿人次，我国成人糖尿病患者已超过1.02亿（占全球24.4%），是全球糖尿病患者最多的国家[1]。随着糖尿病患者病程的延长，DR的患病率逐年增加，致盲率也逐年升高。一项共纳入全球12,620名糖尿病患者的meta分析研究数据显示，DR患病率目前已经达到35.36%，其中严重影响视力的DR患病率为11.72%[2]。在我国临床实践中，DR在糖尿病患者人群中的患病率为24.7％~37.5％[3]。由于糖尿病性黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变分别是导致DR患者视功能损害和致盲的主要原因，对于糖尿病患者进行DR早期筛查、诊断、干预及随访能显著降低DR患者严重视力损伤的比例[4]。目前WHO和各个相关医学学会指南都建议对糖尿病患者进行定期视网膜病变筛查[5]，定期筛查已成为及时发现DR病变、把握治疗时机的最有效方法，构建面向社区糖尿病患者的定期视网膜病筛查与辅助诊断标准,对于我国和上海市的糖尿病防控具有重要意义。对于DR眼底图片的诊断主要依据国际糖尿病视网膜病变分级及糖尿病黄斑水肿分级标准[6]。虽然医学界就早期糖尿病视网膜病临床研究的DR评判金标准是基于30°35mm的7个视野眼底摄片拼图判定[7]。但由于7个标准视野的眼底摄片操作复杂、技术要求较高、ETDRS分级标准内容过多、难以记忆，难以适用于在我国和上海市大规模社区里进行人口基数较大DR筛查工作，国内学者在筛查的图像采集手段和方式上有很多探索，比如JieXu等人在北京20-80岁成人糖尿病患者中采用的45°数字化免散瞳眼底相机采集后极部1个视野图像，筛查DR的检出率为23.0%[8]；ZhongXin等人采用散瞳后标准7个视野眼底照片,35岁以上的糖尿病患者中DR的检出率为23.7%[9]。由于DR筛查中存在图片采集视野、视场标准不一的问题，医学界对于不同的图片采集标准一直在进行对比分析，比如有研究提出单视野的眼底摄片检测DR的灵敏度和特异性分别达到78％和86％[10]；低于2个视野眼底摄片检测DR的灵敏度为96％、特异性达到89％[11]；3个视野眼底摄片灵敏度和特异性可分别达到92％和97％[12]。美二、研究目的通过建立基于社区糖尿病视网膜病变筛查的图像采集标准和规范，研发基于深度神经网络学习的大规模糖尿病眼底图像筛查与辅助诊断技术，建立并向社区推广糖尿病视网膜病变智能筛查和辅助诊断技术。三、研究概况3.1整体的研究设计和计划本研究为一项随机、对照、观察性研究。3.2研究人群明确诊断为糖尿病患者，同时选取同时期的健康体检作为对照组。3.2.1入选标准(1)年龄≥18岁；(2)明确诊断为糖尿病患者；(3)无影响眼底检查的屈光介质混浊及瞳孔缩小(4)签署患者知情同意书3.2.2排除标准合并其他眼底病变，如眼部肿瘤的患者伴有严重的糖尿病急性并发症、全身性免疫性疾病或恶性肿瘤等其他严重疾病患者3.2.3中途退出标准1）参与者出现严重的不良事件，或自已要求停止研究，可以在任何时间选择退出研究。2）研究者从医学角度考虑受试验者不适合继续参加研究，会决定让其退出研究。3）申办方或者监管机构在研究期间终止研究。3.3病例数及分组方法本研究分为2组，一组是明确有糖尿病患者，一组是年龄匹配的健康作为对照组。3.4研究步骤及相关检查1.所有参与者了解研究并签署知情同意书。2.在入选研究前，医生将询问并记录患者病史及糖尿病控制情况，并进行筛选检查。排除：1) 患有其他眼底病包括老年性黄斑变性、视网膜静脉阻塞、青光眼、眼内肿瘤、眼内炎症等；2)既往行眼底激光或行眼科手术治疗的患者；3）确诊的全身性免疫性疾病或其他严重疾病。3.对入选参与者对其进行相关眼科检查及相关病情采集。1）所有患者性裂隙灯检查、屈光度、最佳矫正视力和直接眼底镜检查2）彩色眼底照相、光学相干断层扫描4.眼底彩色照相的预处理：图像色彩标准化预处理、光源均一度调整、图像增强等。两位医生对图像病变标记并及相应诊疗意见。5.采用级联深度卷积网络与在线学习构建图像与病灶的映射模型，对眼底图像进行全自动的微血管瘤、出血、渗出、血管异常的检测，定量计算病变面积、病变数量，获得自动化DR病变标记、分期并给予相应辅助诊疗建议系统。6.根据采集图片和国际糖尿病公共数据库图片进行软件准确性和有效性验证：从采集的眼底图像中随机选取1000张，利用计算机辅助诊断系统软件对病变标记并进行严重程度判定，同时分别由两位高资质眼科专业医生单独人工标记并判定分级，完成计算机辅助软件进行终期验证。3.5终点指标完成眼底照相，分别进行人工及计算机自动图像病变标记、分期及给予相应辅助诊疗建议。健康对照组采集相关信息：姓名、性别、年龄、屈光度、OCT、眼底照相。糖尿病患者相关糖尿病资料包括：姓名、性别、年龄、屈光度、糖尿病病程、血生化检查包括空腹血糖、糖化血红蛋白等、OCT、眼底照相等。四、不良事件观察4.1定义：免散瞳眼底照相机在临床上主要用于眼底照相检查，在使用中可能会发生导致或者可能导致人体伤害的可疑不良事件，主要表现为拍照闪光可能致患者眼部不适，图像伪影、机器黑屏、死机，显影模糊、、眼底图像无法显示等不良事件等。眼底图像计算机智能筛查与辅助诊断软件在使用过程中可能会发生导致或者可能导致人体伤害的可疑不良事件，主要表现为分析数据不准确，无法病变标记，软件运行异常等不良事件等4.2处理：对临床出现的不良事件，找出事件发生的原因，采取相应的应对措施，随访至事件解决，并如实记录不良事件的发生时间、持续时间、采取的措施和转归；随访未缓解的不良事件：所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。五、统计分析5.1样本含量估计病例对照研究，大约纳入2000例研究对象5.2研究数据的统计与分析采用SPSS19.0进行统计分析。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态分布检验，连续型变量符合正态分布的以均值±标准差表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析，非正态分布的计量资料以中位数和四分卫数M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验;分类变量以个数，百分比(n,%)表示，组间比较用X2检验；六、研究相关伦理学6.1伦理委员会审核本方案和书面知情同意书及与受试者直接相关的资料必须提交伦理委员会，获得伦理委员会书面批准后方可正式开展研究。研究者必须至少每年（如果适用）向伦理委员会提交研究年度报告。在研究中止和/或完成时，研究者必须书面通知伦理委员会；研究者必须及时向伦理委员会报告所有研究工作中发生的变化（如方案和/或知情同意数的修订），并且在未获得伦理委员会批准之前不得执行这些变动，除非是为了消除对受试者明显且直接的风险而做出的变更。在发生这类情况时，将通知伦理委员会。6.2知情同意6.2.1获得知情同意的程序研究者必须向受试者或其法定代理人提供易于理解的并且经伦理委员会批准的知情同意书，并给与受试者或其法定代理人充分的时间考虑本项研究，在从受试者获得签署的书面知情同意书之前，受试者不得入组。在受试者参与期间，将向受试者提供所有更新版本的知情同意书以及书面信息。知情同意书应作为临床试验的重要文档保留备查。保密措施通过本项目研究的结果可能会在医学杂志上发表，但是我们会按照法律的要求为患者的信息保密，除非应相关法律要求，患者的个人信息不会被泄露。必要时，政府管理部门和医院伦理委员会及其有关人员可以按规定查阅患者的资料。八、研究项目的预期进度和完成日期2017年2017年第一季度：上海市第六人民医院眼科已有DR数据库，眼底彩色照相的预处理：图像色彩标准化预处理、光源均一度调整、图像增强等。两位医生对图像病变标记并及相应诊疗意见。2017年第二季度：根据国际公共糖尿病图像数据库和上海市第六人民医院眼科已有DR数据库，采用级联深度卷积网络与在线学习构建图像与病灶的映射模型，研发DR眼底图像智能筛查与辅助诊断系统。2017年第三季度：门诊及住院新病人糖尿病筛查采集眼底图像，DR筛查及眼底彩色照相的预处理。依据医生判读及修正意见反馈，对眼底图像病变（微血管瘤、出血、渗出、血管异常）进行在线学习，进一步对DR诊断及分级，构建糖尿病眼底图像自动筛查与辅助诊断技术标准。2017年第四季度：门诊及住院新病人糖尿病筛查眼底图像，随机抽取500张，完成糖尿病眼底图像自动筛查与辅助诊断系统进行中期验证，预期定性诊断的敏感性和特异性分别达到90%和80%。2018年2018年第一季度：进行随机双盲终期验证：从眼底图像中随机选取1000张，完成糖尿病眼底图像自动筛查与辅助诊断系统进行终期验证，预期敏感性和特异性分别达到95%和85%。2018年第二季度：应用开发完成的已有基于眼底彩色照相进行解析和数据挖掘；实行整个项目标准规范推广应用，建立一套行之有效、合乎规范的糖尿病筛查的体系和标准，糖尿病患者DR的筛查监测、动态跟踪、远程诊疗2018年第三季度：数据分析、文章撰写及相关专利申请工作；2018年第四季度：文章投稿，项目验收。九、参考文献Worldwidetrendsindiabetessince1980:apooledanalysisof751population-basedstudieswith4.4millionparticipants.NCDRiskFactorCollaboration(NCD-RisC).Lancet.2016Apr9;387(10027):1513-30.YauJW,RogersSL,KawasakiR,etal.Globalprevalenceandmajorriskfactorsofdiabeticretinopathy.[J].DiabetesCare,2012,35(3):556-64.中华医学会眼科学会眼底病学组.我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)[J].中华眼科杂志,2014,50(11).ZakiWMDW,ZulkifleyMA,HussainA,etal.Diabeticretinopathyassessment:Towardsanautomatedsystem[J].BiomedicalSignalProcessingandControl,2016,24:72-82.AlanDFleming,KeithAGoatman,SamPhilip,etal.Automaticdetectionofretinalanatomytoassistdiabeticretinopathyscreening,Phys.Med.Biol.2007,52:331–345.WilkinsonCP;FerrisFL3rd;KleinRE;LeePP;AgardhCD;DavisM;DillsD;KampikA;PararajasegaramR;VerdaguerJT;GlobalDiabeticRetinopathyProjectGroup.Proposedinternationalclinicaldiabeticretinopathyanddiabeticmacularedemadiseaseseverityscales.[J].Ophthalmology,2003,110(9):1677–1682.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup.Gradingdiabeticretinopathyfromstereoscopiccolorfundusphotographs--anextensionofthemodifiedAirlieHouseclassification.ETDRSreportnumber10.Ophthalmology.1991;98(suppl):786–806.XuJ,WeiWB,YuanMX,etal.Prevalenceandriskfactorsfordiabeticretinopathy:theBeijingCommunitiesDiabetesStudy6.[J].Retina,2012,32(2):322-9.ZhongX,YahongMA,LeiZ,YiL,JingS,etal.PrevalenceandriskfactorsofdiabeticretinopathyinruralpopulationofBeijing.ClinicalFocus,2010,25:672–675.LinDY,BlumenkranzMS,BrothersRJ,etal.Thesensitivityandspecificityofsingle-fieldnonmydriaticmonochromaticdigitalfundusphotographywithremoteimageinterpretationfordiabeticretinopathyscreening:acomparisonwithophthalmoscopyandstandardizedmydriaticcolorphotography.AmJOphthalmol.2002;134(2):204-213.OlsonJA,StrachanFM,HipwellJH,etal.Acomparativeevaluationofdigitalimaging,retinalphotographyandoptometristexaminationinscreeningfordiabeticretinopathy.DiabetMed.2003;20(7):528-534AptelF,DenisP,RouberolF,etal.Screeningofdiabeticretinopathy:effectoffieldnumberandmydriasisonsensitivityandspecificityofdigitalfundusphotography.DiabetesMetab.2008;34(3):290-293.WilliamsGA,ScottIU,HallerJA,etal.Single-fieldfundusphotographyfordiabeticretinopathyscreening:areportbytheAmericanAcademyofOphthalmology.[J].Ophthalmology,2004,111(5):1055-62.NationalInstituteforClinicalExcellence.ManagementofType2Diabetes:Retinopathy—ScreeningandEarlyManagement.London,UK:InheritedClinicalGuideline;2002.贺江南,邹海东,朱剑锋,等.上海市社区卫生服务中心眼病防治资源现况调查及策略研究[J].中华眼科杂志,2015(7).JonesS,EdwardsRT.Diabeticretinopathyscreening:asystematicreviewoftheeconomicevidence.Diabeticmedicine:ajournaloftheBritishDiabeticAssociation2010;27(3):249-56.ShahSAA,TangTB,LaudeA,etal.AutomatedDetectionofMicroaneurysmsUsingCurveletTransform[J].InvestigativeO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