外源化学物的毒作用及其影响因素

外源化学物的毒作用及其影响因素

当外源化学物进入机体后，经过生物转运和转化，化学物或其代谢物不断作用于生物体，对机体靶组织产生不良或有害的生物学效应，这一过程称为化学物的毒作用(toxicaction)。一、外源化学物的来源及其分类

1.环境污染物:生活三废、汽车尾气、居室、建筑材料、火山爆发等。2.工业毒物:工业三废、矿山开采等

3.医源性物质:人用和兽用药物、治疗用品废弃物等

4.天然毒素:动物毒素（包括陆生生物和水生生物）、植物毒素、微生物毒素

(一)毒物的来源毒物分类的目的有助于了解毒物的化学和生物学特性有助于制定法规有助于管理有助于毒理学研究(二)外源化学物的分类毒物的分类(1)

按靶器官分：肝脏毒物、肾脏毒物、神经毒物等。按用途分：农药、溶剂、食品添加剂等按毒性作用分：致癌物、致突变物、致畸物等按来源分：动物、植物、微生物毒素按物理形态：气态、液态、粉尘按化学物类型：芳香胺，卤烃类等按毒性强度：剧毒、高毒、低毒按标记要求：易燃、易爆、氧化剂等按特殊需要：急、慢性毒物毒物的分类(2)

机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理、生化改变亚临床改变临床中毒死亡外源化学物对机体的毒效应谱二、毒作用谱(spectrumoftoxiceffect)机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起多种变化，称为毒效应谱(一)毒效应谱

毒效应谱适应(adaptation)是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低抗性(risistance)是用于描述某一群体对于应激原反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。耐受(tolerance)

对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性,是由于试验前对某化学物或结构类似物的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态(如镉与MT)。也可用于暴露前即有高频率的抗性基因的群体。局部毒性(localtoxicity)：指作用出现于生物体初次接触的部位。全身毒性(systemictocicity)：指毒物被吸收后，随血循环分布全身而呈现的毒性作用。按毒作用发生的部位分类(二)毒作用类型按毒作用发生的时间分类急性毒性(acutetoxicity)指短时间内一次或多次接触化学物后，在短期内出现的毒效应。慢性毒性(chronictoxicity)指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用。迟发性毒性(delayedtoxicity)指在接触化学物当时不引起明显病变，或者在急性中毒后可暂时恢复，但经过一段时间后，又出现一些明显的病变或临床症状，如CO和有机磷农药中毒。远期毒性(remotetoxicity)指化学物作用于机体或停止接触后，经过若干年，而后发生不同于中毒病理改变的毒作用。按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒性(reversibletoxicity)：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。不可逆毒性(irreversibletoxicity)：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起。中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤。

按毒作用性质分类一般毒性(generaltoxicity)指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式，均可能产生某些毒作用。特殊毒性(specifictoxicity)指接触化学物质后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用。

过敏性反应(allergicreaction)某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生。反复接触该物质后，可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。特征：与个体敏感性有关，与接触剂量无关

某些化学物直接作为全抗原，产生过敏反应。特异体质反应(idiosyncraticreaction)

指由遗传决定的特异体质，对某种化学物所产生的异常反应。缺乏胆碱酯酶：给予琥珀酰胆碱后，呈现持续的肌肉僵直和窒息。缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶:对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，易引起高铁血红蛋白症致癌作用(carcinogenesis)

致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)毒作用形式物理性作用化学性作用生理性作用三、毒作用特征

(一)剂量-反应关系(dose-responserelationship)剂量－反应关系是指接触特征与毒效应谱之间的关系，是毒理学研究的一个基本问题，它从量的角度阐明毒物作用的规律性，可反映毒作用的特征。剂量－给予机体的量或机体接触的量效应(effect)和反应(response)

表达和描述接触一定剂量的毒物后所发生的生物学作用的强度和发生率的情况毒物作用的三个时相毒物毒物存在的剂型和剂量可吸收的毒物吸收、分布代谢和排出接触相动力相毒效相靶组织中与受体相互作用效应活性物的有效剂量毒代动力学toxicokinetics毒效动力学toxicodynamics研究机体对化学物的作用研究化学物对机体的作用

效应：指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变，生物学效应一般具有强度性质，大多数观察结果都是计量资料。如酶活性的改变。这类效应称为量效应，通常用均数表示。有些效应无强度差别，只能以计数资料表示，称为质效应。如死亡。反应:指接触一定剂量的化学物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。例如：50％死亡率。

效应仅涉及个体，即一个人或动物;可以用一定计量单位来表示其强度。

需注意，有时根据需要和资料的性质，可将质效应和量效应的资料相互转换。

反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率。剂量反应关系个体的或量效应(连续计量)的剂量－反应关系(individual，orgraded(continuous-scale))群体的，或质效应(全或无)的剂量－反应关系(population,quantal(allornone))剂量反应关系常见的形式

剂量反应关系的特征可用剂量反应关系曲线来描述。

以剂量为自变量，反应百分数为因变量，在自然数坐标纸上作图所得曲线即为剂量反应关系曲线1.S型曲线

1Y=

-x转换对称S型曲线：反应率变换为概率单位作纵轴，剂量为横轴。不对称S型曲线：反应率变换为概率单位，剂量变换为对数剂量。a+be大多数剂量反应关系为S型曲线。频数分布为正态。2.指数曲线

剂量反应关系中，剂量每增加一个单位，反应率总是按一定的递增率递增或递减。随着剂量增加，反应率增加越来越快。Y=10A+bx转换

lgy=a+bxYX随着剂量增加，反应率增加越来越慢X=10(y-a)/b转换：Y＝a+blgxXYYX指数曲线YX指数曲线3、双曲线

随着剂量的增加，反应率的增加类似指数曲线

。其方程式为：

y=axbLgy=a+blgx转换：4.直线关系型5.其它曲线:不规则曲线6.受干扰的曲线在一定剂量范围内有曲线规律。确定剂量反应关系曲线的意义1.更好地了解毒作用的性质和特点2.便于选择直线化方法，进行统计学处理3.便于进行内插和外推如何获得明确的剂量反应关系合理的设计：剂量组、组距、同一个体不同剂量或不同剂量组观察同一有害效应指标、准确记录不同剂量下的效应或反应；2.良好的实施3.恰当的统计学处理(二)毒性参数和安全限值

可以用两种方法来描述或比较外源化学物的毒性比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较引起相同毒作用的外源化学物剂量,此方法更易于定量。

实验动物体内试验的毒性参数可分为两类。一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测定是毒理学试验剂量一效应关系和剂量一反应关系研究的重要内容。阈值(threshold)

一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。通常用NOAEL或NOEL作为阈值的近似值

观察到有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)在规定的暴露条件下，一种物质引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量。LOAEL应具有统计学意义和生物学意义。末观察到的有害作用剂量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)在规定的暴露条件下，一种物质不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量。机体在形态、功能、生长、发育或寿命改变可能检测到，但被判断为非损害作用。指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。安全限值可以是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量(TI)、参考剂量(RfD)、参考浓度(RfC)和最高容许浓度(MAC)等。安全限值(safelevel)利用不确定系数(安全系数)利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)利用数学模型毒理学家对于“最好”的模型及模型的生物学意义尚无统一的意见动物试验资料外推到人的基本方法治疗指数(TI)

药物常用治疗指数来计算其安全性，TI越大安全性越高。TI＝LD50／ED50。

有人认为新药的治疗指数大于5时，可考虑进行下一步临床前实验研究。但TI不够完善，没考虑药物最大有效量时的毒性和剂量—反应曲线斜率。故用安全界限来评价药物的安全性比治疗指数更佳。TI也用于比较一个化学物的治疗有效剂量与毒作用剂量之比。

(三)剂量－反应比较

安全界限(MS),即疗效最小致死剂量LD01与ED99的比值，MS＝LD01／ED99。可克服TI的缺点,主要用于单次给药。不能用于无有益作用的化学物或多次重复给予的药物。对于非药品的其他化学品的安全界限可表示为SM＝NOAEL／SED。其中SED为系统暴露剂量(mg/kg体重)。SED＝[I(暴露剂量,mg)×A(吸收率％)]／60(标准人体重,kg)安全界限(safetymargin)对于剂量—效应关系研究，为了比较两种或多种化学物毒作用，可比较强度和效能。强度是指相等效应时剂量的差别。效能是指效应的差别,以引起的最大效应Emax代表效能的高低。化学物的效能取决于化学物本身的内在活性和药理作用或毒作用的特点。而在剂量—效应曲线中产生相等效应1/2Emax所需剂量或浓度的大小与化学物或药物的强度成反比。强度(potency)和效能(efficacy)

四、毒作用的影响因素化学物本身因素宿主(实验动物)因素化学物暴露(接触)条件环境因素(一)化学物的结构和物理性质与毒性效应化学物的化学结构化学物的理化性质化学物的化学活性化学物的生物活性毒物化学结构是决定毒性的重要物质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小。化学结构与毒作用性质1.化学结构与毒性效应化合物的化学结构，决定它在体内可能参与和干扰的生化过程，因而决定毒作用性质。化学结构与毒作用性质的关系很复杂,分析毒物作用性质，既要注意分子的整体性，又要注意基团特殊性以及它们的关系。如：有机磷杀虫剂具有抑制胆碱酯酶作用的共性，但由于组成的基团不同，其毒性和某些毒作用常表现一定的特殊性。R1(O)R2(O)PY(OS)XR1、R2为烷基，烷基的C原子数愈多，毒性愈强，即甲基<乙基<异丙基Y

为氧时较为硫时的毒性大X为酸根时，强酸根时的毒性较弱酸根时大；X为苯基时，其毒性与苯环上的取代基性质有关，毒性按大小依次为：－NO2、－CN、－Cl、－H、－CH3、－C4H9、－CH3O、－NH2;若同为－NO2，则与取代基位置有关，其毒性一般为对位邻位间位有机磷杀虫剂的结构通式化学结构与毒性大小（1）同系物与碳原子数

烷、醇、酮等碳氢化合物与同系物相比，碳原子数愈多则毒性愈大。如醇、烷烃

-氟羧酸(F(CH2)COOH)系列的比较毒性研究，则发现分子为偶数的碳原子的毒性大，奇数的毒性小。

当同系物的碳原子数目相同时，直链的毒性比支链大，如庚烷>异庚烷

同分异构体有时可表现出毒作用性质的差异，如致敏的环氧化物，环氧基在末端有致敏作用，不在末端就没有致敏作用。卤素取代：如烷烃类对肝脏的毒性可因卤素的增多而增强，CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4，又如CH4无致癌性，而CH3I,CH3Br,CH3Cl可致癌基团位置和基团数：基团的位置如：带两基团苯环化合物的毒性对位

邻位间位，对称者毒性非对称者；基团数：通过生物膜的能力苯>三甲苯>二甲苯>甲苯分子饱和度：分子中不饱和键增多时，毒性增强，可能是不饱和键易代谢为环氧化物。如二碳烃类的麻醉作用，乙炔>乙烯>乙烷化学结构与毒性大小（2）研究构效应关系的意义通过比较，预测新化学物同系物生物活性推测新化学物的毒作用机理预先估计新化学物安全限量范围按照人类要求生产高效低毒的化学物。结构－活性关系研究已成为毒理学的一个重要内容定量结构与活性关系(QuantitativeStructureActivityRelationship，QSAR)

QSAR就是用数学模型来定量地描述化学物的结构与生物活性(毒性)的关系。

Hansch—Fujita多参数法

Free—Wilson相加模型法

Schrodinger分子轨道法(molecularorbitalmethod)

计算机的结构与活性关系分析方法

(computerizedSARmethod)第一阶段，始于20世纪初，主要研究化学物分子的理化常数与其生物学效应间的定量关系第二阶段，注意到化学物取代基的某些特性与其生物学效应间的定量关系第三阶段，始于60年代，应用多参数法综合考虑化学物分子中取代基的多种特性，利用回归分析法定量分析化学结构与生物学效应的关系。

以热力学定律为基础，以与自由能有关的参数来表示一种化学物的生物学效应，但这些参数并不完全符合热力学基本原理，因此称为超热力学法或外推热力学法。Hansch-Fujita多参数法（简称Hansch法）接触化合物

生物学反应即毒性效应

作用部位或受体表面的浓度体内生物转运

脂水分布系数化合物分子形状电子分布亲脂性

与酶或受体的亲和力

理化常数

自由能变化

化合物与酶或受体结合并发生反应的过程中，有自由能的变化，自由能变化中包括取代基的各种效应对自由能变化的影响，所以Hansch法主要是以与自由能有关的参数，表示一种化合物的生物学效应。常用的Hansch方程式属于多元回归线性方程：Log1/C=a

+b

2+c

+dEs+c应用范围主要对于同系列化合物的生物学效应进行预测。可用该法预测药效和毒性;探讨化合物的结构与代谢动力学的定量关系;了解化合物的作用机理局限性

只能用于机理相同的化合物，受化学物理化常数的变动幅度的影响(不能超出现有化合物理化常数过多),只能预测部分并非全部。该方程表明化合物活性主要与其取代基的疏水效应(

)、电子效应(

)和立体效应(Es)有关。多环芳烃在体内显示致癌性的必要的条件