制药工艺验证培训

制药工艺验证培训培训纲要第一课第一部分：cGMP达标要求第二部分：原料药cGMP标准第三部分：验证要求第一部分

cGMP达标要求ReqirementsforcGMPCompliance遵守cGMP要求质量保证系统

￭标准操作规程

￭员工培训

￭内审

标准操作规程质量体系校正OOS工艺偏差稳定性项目员工培训内审召回文件控制验证清洗维护员工职责仓储销售从开发到验证开发报告 －用途 －目的 －产品 －开发历史 －讨论 －结论验证报告 －用途 －目的 －方案 －数据 －结论验证基本内容设施确认设备仪器确认原料确认分析方法验证清洗验证工艺验证Specifications标准原料包材中间检验和标准成品检验和标准ChangeControl改变控制技术转移场所变更设备变更规模变更标准变更工艺变更Protocols方案开发验证确认稳定性试验产品注册：DMF、NDAANDA制作合格文件预见问题—进行准备及时答复准备FDA现场检查

系统为基础的检查原则质量体系设施和设备物料生产包装和贴签实验室控制6大体系的共同特点书面批准的规程能够证明一直遵守书面规程关键性的缺陷要有不合格状况来确认员工培训／资历改变控制意外偏差调查记录

为了满足FDA检查，工厂和6个体系必须处于“stateofcontrol受控状态”常见的cGMP问题实验室控制设备清洗记录／报告工艺控制原料水系统工艺验证重新加工／再加工质保系统稳定性书面规程改变控制一些未能通过FDA检查的原因不充分或没有方案缺乏沟通规程不详细人员培训不足FDA现场检查中最关心的领域实验室控制工艺控制验证文件第二部分原料药cGMP标准（指ICH中Q7A部分）第三部分验证要求ValidationRequirements新验证指南

关于药品、API在获准进入市场之前所作的确认 2004.March新验证指南一致的批批准前检查活动－挑战性试验批准后检查活动最初的批次生产完成原料药ValidationMasterPlan

验证主计划术语定义组成部分支持系统参考文件Protocol方案验证主计划术语定义

￭Validation验证

￭qualification确认验证主计划的组成要素

•设施确认空气控制空气流动蒸气饮用水真空锅炉气压清洗验证主计划的组成部分设备确认

•DQ

•IQ

•OQ

•PQ验证主计划的组成要素分析方法验证验证主计划的组成要素原料确认

•API •生产用水

•关键辅料

•供应商证明和资格验证主计划的组成部分工艺验证验证主计划的组成部分清洗验证

•清洗检验方法－擦试、冲洗取样

•清洗规程

•清洗、消毒剂

验证主计划的支持系统人员的培训内部审计改变控制再验证年度产品的审核制作验证主计划的参考文件美国FDA指南

￭新验证指南March2004

￭联邦法典，21，210和211April2003

￭工艺验证通用原则May1987

制作验证主计划的参考文件ICH指南

￭分析方法验证

￭Q2A ￭Q2B ￭Q3A ￭Q3B ￭Q3C ￭Q7A验证行动计划—设施确认HVAC系统原料储罐空气压缩机给水系统清洗及微生物控制验证行动计划—设备/仪器的确认校准、维护、操作、清洗规程罐、混合机、搅拌机、磨粉机、压片机、灌封机天平、HPLC、GC、分光光度计、溶出度仪、层流和通风罩验证行动计划—分析方法验证选择性峰纯度准确度精密度重复性重现性检测限定量限线性范围耐用性验证行动计划—原料确认API杂质描述供应商/生产商确认生产用水验证行动计划—工艺验证挑战性试验定义清晰且具体的生产程序过程控制确定关键参数、物料、设备、工艺变量稳定性数据杂质描述验证行动计划—包装验证清晰定义具体的包装和贴签程序过程检查确定关键参数在包装容器的稳定性试验杂质描述验证行动计划—清洗验证设备和设施除去残留除去清洗剂残留没用可见残留使用ICH指南中的残留标准验证行动计划—再验证什么时间？为什么？怎么做？为达cGMP验证标准………保持QA系统符合要求按照计划监控和更新QA系统遵守新的法规和指南沟通在科学框架内使用常规去理解制药工艺验证培训刘志锋第二课培训纲要第一部分：工艺验证的定义、范围、历史第二部分：工艺验证的通用要求第三部分：原料药工艺验证第四部分：验证的变更控制第五部分：清洗验证第一部分：工艺验证的定义、范围、历史FDA关于工艺验证的定义工艺验证（ProcessValidation)就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品（FDA工艺验证指南总则1987）验证范围1.DQ、IQ、OQ、PQ2.公用工程和辅助装置的确认与校正3.分析仪器的确认与校正4.分析方法的验证5.产品的放大与中试6.生产工艺验证－关键工艺步骤7.关键部分的计算机系统验证8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证10.无菌产品相关的无菌验证实施验证的历史（一）1.开始于—1975～1980￭无菌产品的工艺验证￭“不能只通过无菌检查来保证产品的安全性”2.发展期—20世纪80至90年代￭设备和关键性公用工程系统的确认￭工艺验证￭分析方法的验证和微生物检测方法的验证实施验证的历史（二）3.当前趋势￭清洁验证￭回顾性验证和再验证￭验证的计划和管理—VMP￭OOS和偏差处理￭计算机系统￭取样第二部分工艺验证的通用要求工艺验证（PV）的定义与目的定义：用文件证明生产工艺系统在其正常操作环境下能够实现预定功能工艺验证的目的1.为系统控制提供文件化依据2.评价生产方法3.保证工艺／产品达到标准4.保证可靠性5.保证产品均一工艺验证的前提条件HVAC、水系统、公用工程系统已经过验证合格生产设备已完成仪器的校正、IQ、OQ检验方法已通过验证原辅料、内、外包装材料供应商已通过质量审计人员已经过相关培训标准规程、操作过程已建立工艺验证的意义优化操作参数建立操作的工艺限度控制QA和GMP部门负责检查产品特性对设备操作参数的运行可靠性做最后的判断验证方法前验证同步验证回顾性验证再验证

前验证（简略）同步验证（简略）回顾性验证收集数据至少包括的内容主要的原辅料检验结果所有的中间体、半成品及成品质量检验结果生产过程控制检查结果偏差调查及整改措施设备的确认及校验情况客户的投诉稳定性考察关键工艺步骤的验证并不是所有的工艺步骤都需要验证要将验证的重点放在关键工艺步骤上关键步骤包括：￭任何改变产品形状的步骤￭所有影响产品均一性的步骤￭所有影响鉴别、纯度或规格的步骤￭包括延长储存的步骤工艺验证方案的基本要求1.重现性和规模2.进行“最差情况”下的挑战性研究3.验证方案应尽可能的简捷、具体4.提供的检验报告—应包括所有的信息5.尽可能的确定关键变量和变化范围6.具体的取样方法7.可靠的检验方法8.明确操作人员并进行培训9.验证方案可以采取多种形式工艺验证应考虑工艺生产能力产品均一性产品纯度产品质量可以适当分组工艺验证方案的具体内容目的工艺描述和关键文件清单关键工艺变量清单研究方法检测方法和标准可接受标准附件工艺验证方案应具有以下要素1.工艺描述2.研究概述3.所有的具体设备／设施及其校验状态4.需监测的变量5.使用的物料6.产品的生产特性、需监测的方面及检测方法7.可接受的限度8.时间表9.人员职责10.记录和评价结果的详细方法简化的验证方案：一张纸的验证方案目的相关生产方法试验次数工艺变量工艺范围试验细节取样方法需检查或测量的性能参数可接受标准验证标准连三批试验的结果最低必须符合放行标准（而不是法定标准），最好能符合验证标准验证可接受标准三个标准的比较

法定标准放行标准验证标准验证偏差偏差调查与处理结果如果有偏差，结果仍然被接受，必须有记录如果有偏差，结果不能被接受，要找出工艺或检验原因所有的偏差、解决方法应详细的记录工艺验证报告用BPR将工艺记录下来对生产和最终检测结果详细总结任何附加工作或相对于验证方案的偏移都应和解释一起记录在验证方案中将结果和预设目标进行对照审核在完成所有的修正或重复工作后，由负责验证的小组／人作出接受／拒绝验证结果的决定常规再验证再验证时间表定期确认维护的控制通常用于关键系统高压消毒柜（每年一次）热空气烘箱HVAC（过滤器每年一次）无菌灌装（每六个月一次）第三部分原料药工艺验证原料药工艺验证的规模要求化学合成部分的验证规模一般为商业批量的80％～120％微粉处理的验证规模一般为商业批量的20％～200％原料药关键步骤和关键工艺参数关键工艺步骤：*有相变的步骤*引起化学反应的步骤*改变温度或PH值的步骤*多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的