抗生素的临床应用

山医大一院呼吸科

胡晓芸抗生素的临床应用抗菌药物涉及范围较广，是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的多种抗生素、磺胺、异烟肼、呋喃类、咪唑类、硝咪唑类和喹诺酮类药物。抗生素指由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。二十世纪是抗菌药物发展的辉煌时期：20世纪40年代初磺胺药与青霉素成功应用于临床，开创了抗感染化疗的新纪元；过去半个世纪抗菌药物的发展和应用在成功的消灭和控制感染性疾病中发挥了主要作用；但每一种新抗菌药物的应用总是伴伴随耐药菌的出现。

抗菌药物临床应用的两个棘手的问题：耐药性发生与变迁，多重耐药菌（MDR）逐年增长。如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）、耐万古霉素的金葡菌（VRSA）与肠球菌（VRE），多重耐药性结核分枝杆菌等。新病原微生物，如嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、卡氏肺孢子虫及HIV病毒等。

抗菌作用机制

（一）干扰细菌细胞壁的合成β-内酰胺类磷霉素万古霉素环丝氨酸杆菌肽（二）影响细菌细胞膜的功能二性霉素B制霉菌素咪康唑酮康唑多粘菌素B、E（三）影响细菌蛋白质合成

氨基糖苷类大环内酯类氯霉素类四环素类林可霉素类夫西地酸（四）干扰细菌核酸代谢

喹诺酮类利福平（五）影响细菌的叶酸代谢磺胺类TMP抗菌药物作用的两种模式一、时间依赖性抗生素涉及β-内酰胺类、克林霉素、TMP/SMZ、部分大环内酯类。

β-内酰胺类抗生素达成临界浓度后，再增长浓度其杀菌作用并不增长。药物进入细菌细胞后贮留时间不长，当血清或组织浓度下降至低于MIC时，细菌即生长繁殖，多无PAE，故需要长时间保持高于MIC浓度才干杀灭细菌。

合理给药措施：①大多数品种需每日2-3次给药以达成很好的杀菌作用。②主张加入100-200毫升液体中，30-60分钟静脉点滴输完。不主张小壶加入或者加入500毫升液体中静脉点滴。二、浓度依赖性抗菌药物涉及氨基糖苷类与氟喹诺酮类。它们的杀菌作用呈浓度依赖性并体现持久的药效及抗生素后效应。此类抗生素的浓度在低于细菌的MIC时，细菌6～8小时后才干得以繁殖。常用抗菌药物青霉素类头孢菌素类氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类其他一、青霉素类.特点：①为最早发觉、最早应用于临床的抗生素。②属细菌的繁殖期杀菌剂，干扰细菌细胞壁的合成，属时间依赖性抗生素，应间歇给药。③青霉素类在干燥状态稳定，在溶液中易分解，放置时间越长则分解越多，不但疗效消失，而且产生的致敏物质也增多，故应随用随配；④不良反应少，可大剂量应用，唯一的缺陷是过敏反应。第一代青霉素类：主要抗G+菌及球菌

1.青霉素G：对酸与β-内酰胺类不稳定,仅供注射。

2.青霉素V：耐酸、口服吸收好、但不耐酶，因需皮试故难于推广。现已明确引起过敏反应（休克）主要是高分子聚合物。近来国家已拟定了口服青霉素V甲的质量原则，青霉素高分子物质在原料中0.05%，制剂0.6%，并经1万例考察，临床试验合格，可免皮试使用。

3.异恶唑类青霉素：耐酸、耐酶、可口服、其抗菌活性弱于青霉素G，主要用于葡萄球菌感染，如苯唑西林、甲氧西林、邻氯西林等。第二代青霉素特点：（1）对G+、G-菌都有作用，耐酸，但可被β-内酰胺酶分解灭活，且对铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌无效。（2）对G-菌抗菌活性与四环素、氯霉素等相近或稍强；阿莫西林抗菌谱、抗菌活性与氨苄西林相同。（3）阿莫西林对肺炎链球菌、变形杆菌较氨苄西林更强。氨苄西林、阿莫西林，口服吸收好，后者尤佳，一般需皮试。第三代广谱抗铜绿假单胞菌青霉素对G+作用弱于前两代，对G-菌、尤其抗变形杆菌作用更强，对β内酰胺酶不稳定，但相对稳定性超出其他青霉素。本类药物与氨基糖苷类联用发挥协同作用主要品种：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、美洛西林与哌拉西林。临床较为常用的为哌拉西林。二、头孢菌素类（1）是近年来发展快、临床应用广的一类抗生素。（2）为细菌的繁殖期杀菌剂，干扰细菌细胞壁的合成,广谱，属时间依赖性抗生素。（3）耐酶性能增强，临床疗效高，毒性低。（4）副作用少，较安全。（5）按其发来年代的先后和抗菌性能不同分为一、二、三、四代。一代头孢菌素

①对G+球菌优于第2、3、4代头孢菌素。②对金黄色葡萄球菌产生的β内酰胺酶稳定性不小于第2、3代。③对G-杆菌产生的β内酰胺酶不稳定，抗G-杆菌作用较弱。④对绿脓杆菌、厌氧菌无效。⑤某些一代品种有不同程度的肾毒性。常用药：头孢唑林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等。二代头孢菌素①对G+菌的抗菌活性与一代相仿或略差，有的对G-菌中铜绿假单胞菌、肠杆菌属及厌氧菌都有较强作用。

②血浆半衰期长，组织穿透力增长，体内分布广，可透入脑脊液中。

③对β-内酰胺酶稳定，以头孢呋辛为最佳。④对厌氧菌有一定作用⑤肾毒性比头孢一代低。

注射用：头孢呋辛（西力欣）、头孢孟多、头孢西丁（美福仙）等九种。口服：头孢呋辛酯（西力欣片）、头孢克洛（希刻劳）等四个品种。①对G-杆菌产生的广谱β内酰胺酶高度稳定，有强大的抗阴性杆菌作用，明显超出1、2代。②抗菌谱扩大，对绿脓杆菌、厌氧菌有不同程度抗菌作用。③对G+球菌作用不如1代和某些2代。④体内分布较广，多数品种组织通透性很好，多种组织、体液、滑膜腔或浆膜腔，脑膜炎时脑脊液内均能达成有效药物浓度。三代头孢菌素三代头孢菌素主要合用于：严重的革兰阴性杆菌感染，涉及院内感染和多重耐药菌感染；病原未查明的严重感染；革兰阴性杆菌脑膜炎；严重铜绿假单胞菌感染，用头孢他啶或头孢哌酮；产青霉素酶的淋球菌感染可用小剂量头孢曲松肌注。免疫缺陷患者合并感染时仍需联合用药。应用的第三代头孢菌素

口服制剂头孢克肟（Cefixime）世福素头孢地尼（Cefdinir）全泽复头孢布坦（Ceftibutin）先力滕头孢拉姆酯（Cefterampivoxil）头孢帕肟酯（Cefpodoximproxetil）头孢他美酯（Cefetametpivoxil）头孢妥仑酯（Cefditorenpivoxil）美爱克头孢卡品酯（Cefcapenepivoxil））

注射制剂头孢噻肟（Cefotaxime）头孢来诺（Cefminox）头孢曲松（Ceftriaxone）拉氧头孢（Latamoxef）头孢他啶（Ceftazidime）头孢甲肟（Cefmenoxime头孢哌酮（Cefoperazon）头孢咪唑（Cefpimizole头孢地秦（Cefodizime）头孢唑喃（Cefuzoname）头孢唑肟（Ceftizoxime）头孢替坦（Cefatetan）先福吡兰（Cefpiramide）氟氧头孢（Flomoxef）

头孢曲松是三代中半衰期最长的品种（7-8小时），血峰浓度较高，有效血浓度维持时间较长，故可采用每日一次给药。对绿脓杆菌感染选用头孢他啶、头孢哌酮。三代头孢菌素一种新药：头孢地嗪（Cefodizime，CDZ）特点：1）具有与其他三代的广谱作用，但对铜绿假单胞菌，假单胞菌属、肠球菌无作用。2）注射给药，血药浓度高，组织分布广，t1/22h,经尿排泄80%，胆汁20%。3）头孢菌素类药中第一种有独特免疫调整作用。CDZ能刺激淋巴细胞增长，还可提升体内NK细胞活性，增进T细胞和B细胞分化和增殖，使CD4增高，CD8降低，CD4/CD8比值上升增进巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬活性诱导人支气管上皮细胞释放粒—巨嗜细胞集落刺激因子（GM—CSF），后者可诱导其他细胞因子的释放；合用于老年患者、糖尿病、尿毒症、肿瘤与免疫缺陷者。成人剂量：1-2g/次，1-2次/日四代头孢菌素①化学构造在于头孢烯环的C3引入阳离子季胺基及7β支链修饰，成为亲水性、亲脂性的两性分子，使药物易透过细菌外膜的膜孔；②作用于PBPs多靶位，对PBPs高亲和力；③对青霉素酶与头孢菌素酶稳定，与染色体β-内酰胺酶亲和力减低，不易被酶水解。对产酶的肠杆菌属与铜绿假单胞菌的变异株抗菌活性增强，如对临床分离的TEM.、OXA与SHV-A酶有极强的克制作用；④对G–菌与G+菌均具有更强抗菌效果。头孢吡肟（Cefepime,马斯平）1）抗菌谱广，对酶稳定，金葡菌等G+及产I型β-内酰胺酶的产气杆菌及阴沟肠杆菌作用增强，对铜绿假单胞菌作用与头孢他啶相同。2）本品透入细菌外膜比头孢匹罗快。3）能与PBPIA、IB、PBP2及PBP3相结合，对PBPs的高亲和力,PBP2克制剂对MDRs菌有特殊意义4）静脉血清t1/2约2hs，老年人为3hs,蛋白结合率<5%，组织分布广，药物大部分（85%）经尿排出。5）主要用于严重感染或难治性感染的治疗.成人剂量每日2次,每次1-2g.

头孢匹罗(Cefpirome)

抗菌谱更广,对金葡菌等G+球菌、G-的阴沟肠杆菌作用增强,对铜绿假单胞菌等假单胞菌属有中档度作用.

对G-杆菌外膜穿透性强，比三代强6-19倍，对多数β-内酰胺酶稳定；本品主要与PBP3结合,静注，血药浓度高,t1/2约2hs,体内分布广，约70-80%以原型经尿排除.

本品适应症与头孢匹肟相同，2-4g/日，分2次，肌注或静滴。

各代头孢菌素药效与肾毒性比较㈡碳青霉烯类本类为一组新型β-内酰胺类抗生素，抗菌谱广，对G+及G-菌、需氧菌、厌氧菌都有很强抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定，而且本身又具有抑酶作用，因而具有广谱、强效、耐酶、抑酶等特点。已先后用于临床的有亚胺培南（imipenam,泰能）、美洛培南(meropenam)、帕尼培南(meropenam)正在进行临床研究的比阿培南，还有培尼培南以及呋罗培南与利替培南酯等。嗜麦芽黄杆菌对泰能天然耐药。

亚胺培南＊抗菌谱极广，杀菌作用强，对G+菌及G–菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性；＊对β-内酰胺酶稳定，故对许多耐药菌有效；＊在体内易为肾脱氢肽酶所灭活，需与西司他丁合用。＊适应症与三代头孢菌素同，并可合用于需氧菌与厌氧菌混合感染，如腹腔感染或盆腔感染等；＊用药后偶可引起癫痫发作（<1%）、老年、嗜酒、有癫痫及神经系统疾患者不宜应用。

帕尼培南（Panipenem）＊本品与倍他米隆（betamipron）（1：1）合用,以降低肾蓄积的毒性，商品为克倍宁（carbenin）;＊抗菌谱与亚胺培南相同，对铜绿假单胞菌差些，其他细菌更强；＊静滴血药浓度高，分布广，经尿排泄约30%~90%；＊合用于青霉素、头孢菌素与氨基糖苷类治疗无效的患者；＊成人0.5-1g/次，2次/日。美洛培南（Meropenam）

＊对肾脱氢酶具有稳定性，可单独应用。＊在C2侧链位处有所取代，增强了抗绿脓杆菌的活性。＊抗杆菌及厌氧菌活性是亚胺培南的2～16倍，对金黄色葡萄球菌和肠球菌的作用亚胺培南是美罗培南的2～4倍。＊中枢神经系统毒性低（惊厥），水溶性好（20ml），可用于3个月以上的小儿。（三)单环β-内酰胺类抗生素

氨曲南（Aztrenam）为单环β-内酰胺类抗生素，除与碳青酶烯类特点相同外，其特点为：主要对G-及铜绿假单胞菌有杀菌作用，对金葡菌等G+球菌无效；与青霉素类或头孢菌素类无交叉过敏；合用于严重G-杆菌及铜绿假单胞菌感染；注射（iv,im），血药浓度高，分布广，t1/2约2小时，尿排泄约70%。㈣氧头孢烯类已上市的有拉氧头孢、氟氧头孢。＊为广谱抗生素，对G+球菌和G-杆菌，厌氧菌都有较强抗菌作用。＊拉氧头孢对G+球菌和G-杆菌作用与头孢他啶相同，对绿脓杆菌不如头孢他啶，与其他头孢三代相同，对厌氧菌作用明显超出头孢1、2代。＊氟氧头孢对G+球菌、G-杆菌和厌氧菌都有强大抗菌活性，对金黄色葡萄球菌涉及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株有较强的抗菌活性，优于其他常用的头孢菌素，是其主要特点。细菌耐药机制

产生灭活酶或钝代酶细菌的细胞壁渗透性障碍抗生素泵出增长作用部位变化（靶位变化）其他β-内酰胺酶细菌对β-内酰胺类抗生素耐药主要因为产生β-内酰胺酶，使抗生素中的β-内酰胺环的酰胺链断裂而失活。目前已发觉和懂得的β-内酰胺酶有340种，其中超广谱β-内酰胺酶有120种以上。细菌耐药机制复杂，在不少病原菌中可有多种耐药机制同步存在，其中：产酶80%，最主要对抗生素通透性下降12%作用部位变化8%主动外排泵其他(五)β-内酰胺类酶克制剂：目前常用药：舒巴坦、棒酸、他唑巴坦；能克制β-内酰胺A类酶，与酶呈可逆或不可逆结合（如舒巴坦），从而保护易被酶破坏灭活的抗生素有效或增效；本身抗菌活性低，需与其他β-内酰胺类药合用。既有复合酶克制剂如优立新（氨苄西林+舒巴坦）、舒普深（头孢哌酮+舒巴坦）、奥格门丁（阿莫西林+克拉维酸）、泰门丁（替卡西林+克拉维酸）、哌拉西林/他唑巴坦及哌拉西林/舒巴坦。

三、氨基糖苷类为静止期杀菌剂，属浓度依赖性抗生素，目前觉得此类抗生素具有抗生素后效应（PostAntibioticEffect，PAE）与首次接触效应（FirstExposureEffect），研究最多的是奈替米星，觉得每日一次给药是安全有效的。主要用于抗阴性杆菌，涉及绿脓杆菌和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染。对链球菌属、厌氧菌常无效。细菌对氨基糖苷类耐药机制

膜通透性降低产生钝化酶核糖体作用靶位的变化细菌外排机制副作用主要有如下几方面①耳毒性＊前庭功能失调多见于妥布霉素、链霉素、庆大霉素。＊耳蜗神经损害多见于卡那霉素、阿米卡星。其他品种亦可引起，不可逆。新品种奈替米星耳毒性较小。

②肾毒性主要损害近端肾曲管，可有蛋白尿、管型尿、红细胞，尿量降低或多尿，肾功能减退等，可逆。肾毒性的大小顺序为卡那霉素＝西索米星＞庆大霉素＝阿米卡星＞妥布霉素〉链霉素〉奈替米星。耳肾毒性迄今为止，无有效的措施。③神经肌肉阻滞本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能克制心肌、呼吸肌，不主张静脉推注，可用新斯的明和钙剂（静注）对抗。④其他有血象变化、肝酶增高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。

四、大环内酯类

＊16碳大环内酯类：罗他霉素与美欧卡霉素。白霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素。＊14碳大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素。＊15碳大环内酯类：阿奇霉素。新大环内酯类对G+球菌有较强的PAE，与红霉素不同的是他们对流感嗜血杆菌等杆菌也有PAE。大环内酯类主要对G+球菌有效，对支原体、衣原体、军团菌都有较强的抗菌活性。克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等新品种大多提升了血药浓度与组织浓度，延长了半衰期，对军团菌、支原体、衣原体、流感感菌、淋球菌等治病原一种或数种比红霉素提升了抗菌活性。在肺组织中的浓度：红霉素＜罗红霉素＜克拉霉素＜阿奇霉素。五、喹诺酮类

本类药物为合成抗菌药，是DNA螺旋酶克制剂。第一、二代的代表品种分别为萘啶酸与吡哌酸，主要用于尿路感染。第三代是目前临床最为常用的。均具有氟，故又称氟喹诺酮类。第四代具有更强、更广的抗菌谱。

第三代喹诺酮类的共同特点1.喹诺酮环6位上加氟后，明显地使抗菌谱扩大；2.克制DNA盘旋酶，与其他抗菌药无交叉耐药性，抗菌作用强，良好PAF；3.药代动力学特征性：吸收好、广泛分布于体液和组织，Vd>21L/Kg（β-内酰胺类与氨基甙类仅0.2-0.4L/Kg）,白细胞、巨噬细胞内、支气管粘膜、骨、皮肤、前列腺的药物浓度高与血药浓度相当。

第三代目前上市的品种＊常用具种有：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、培氟沙星、氧氟沙星，都有口服与注射剂供用。＊新的第三代喹诺酮类药还有洛美沙星、氟罗沙星与芦氟沙星，它们的半衰期均较长，分别为7、13与35小时。＊芦氟沙星的体外抗菌活性与同类药相同或梢弱，但体内活性增强，这与它在体内能增强机体免疫功能及有效浓度持久有关。

第四代喹诺酮类特点：

＊增强抗菌活性的有左氟沙星,是氧氟沙星的左旋体，使抗菌作用增强一倍，不良反应少。其他新药保存三代特点，抗阳性菌作用多有增强。

＊抗菌谱扩大。已上市的妥舒沙星、司帕沙星,加替沙星、吉米沙星等。对G+、G-菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌活性比第三代强得多。司帕沙星对结核分支杆菌的活性比氧氟沙星、环丙沙星更强（3-30倍）