降糖药在糖尿病肾病治疗中合理应用

降糖药在糖尿病肾病治疗中的

临床应用

机体对葡萄糖的处理糖尿病肾病的发病机理及功能状态降糖药的作用机理及排泄过程糖尿病肾病者降糖药的合理使用主要内容空腹血糖

餐后血糖糖耐量试验糖尿病糖尿病并发症代谢异常综合症：三大物质、水、电解质禁食8-12h，3.89～6.1mmol/L餐后2h，≤7.8mmol/L受损：7.8～11.1mmol/L急性和慢性（大血管、微血管并发症）

机体对葡萄糖的处理肾单位功能及糖尿病肾病的发病机理降糖药的作用机理及排泄过程糖尿病肾病者降糖药的合理使用主要内容机体对葡萄糖的处理机制食物胰淀粉酶单糖葡萄糖苷酶Glucose

血糖↑胰岛素血糖Triglyceride④重吸收/排泄⑤肝糖原②现时供应能量①肌糖原③胰高血糖素（饥饿）糖尿病临床阶段正常糖耐量IGTIFGIGR糖尿病致残死亡血管损害IFG：空腹血糖受损IGT：糖耐量异常IGR：血糖调整受损并发症大血管:微血管:

机体对葡萄糖的处理肾单位功能及糖尿病肾脏疾病的发病机理降糖药的作用机理及排泄过程糖尿病肾病者降糖药的合理使用主要内容肾单位构造及功能糖尿病肾脏疾病的发病机理游离氨基酸AGEs肾脏损伤基底膜增厚

尿蛋白AGEs产物高血糖多元醇通路Amaori生化重组Schiff碱基游离醛基氨基活性降解物肾小球硬化PKCGS山梨醇果糖醛糖还原酶渗透压↑细胞构造破坏PKC激活前列腺素E2↑转录因子↑纤溶酶原↓滤过率↑ECM↑高凝状态肾小球内压高血压，高灌注，GS重吸收肾小球内压↑基底膜增厚生长因子细胞因子生长因子↑细胞因子↑肾细胞增值肾小球硬化肾间质纤维化遗传遗传原因AGEs：糖基化终末产物Amaori：糖蛋白复合物PKC:蛋白激酶CECM：细胞外脂质糖尿病肾脏疾病的分期肾小球高滤过期

间断微蛋白尿期持续微蛋白尿期糖尿病肾病期或显性蛋白期终末肾衰竭期Ⅰ期:肾体积↑，滤过率↑，尿蛋白阴性，血压正常Ⅱ期：滤过率↑，尿蛋白阴性，运动↑血压正常，基底膜增厚，视网膜损伤Ⅲ期：滤过率初↑后↓，尿蛋白↑，电荷屏障损伤，血压↑，视网膜损伤↓Ⅳ期：滤过率↓，尿蛋白↑肾小球硬化，高血压，微、大血管损伤Ⅴ期：GFR＜10ml/min，致残期2型糖尿病

机体对葡萄糖的处理

肾单位功能及糖尿病肾病的发病机理降糖药的作用机理及排泄过程糖尿病肾病者降糖药的合理使用主要内容目前的降糖药物促分泌剂胰岛素双胍类TZDsDPP-Ⅳ抑制剂GLP-1激动剂SGLT2抑制剂糖苷酶抑制剂文迪雅艾可拓阿卡波糖伏格列波糖格华止美迪康动物、人胰岛素短效，中效、预混胰岛素类似物长久有效：甘精、地特速效：赖脯、门冬DapagliflozinCanagliflozin捷诺维（西格列汀）维格列汀（

Galvus）沙格列汀（安立泽Onglyza）百泌达(exenatide)Lixisenatide利拉噜肽磺脲类：亚莫利/美吡哒列奈类：诺和龙/唐力SGLT2：钠葡萄糖共转运蛋白GLP-1：胰高糖样多肽DPP-4：二肽基肽酶各药物的作用机理及排泄途径磺脲类：增进胰岛素分泌：与β细胞膜的磺酰脲受体结合，关闭ATP依赖的K+通道，使膜电位去极化，引起Ca2+通道开放，Ca2+内流↑，促使β细胞内胰岛素颗粒产生胞吐作用，刺激胰岛素的分泌和释放。增长外周组织对胰岛素的敏感性降低肝糖的输出磺脲类各药物的作用特点特点格列本脲格列吡嗪格列齐特格列喹酮格列美脲对胰岛的作用引起单相INS释放单相INS释放.恢复第1时相分泌刺激刺激INS迅速双向释放明显增加第1和2时相的INS，结合及解离快，起效快，胰岛外的作用增加外周组织对INS的敏感增加外周组织对INS的敏感1.增加肌糖原的合成，脂肪组织的GS转运。2..降低脂质过氧化1.增加胰岛对GS敏感2.对空腹血糖有好的降低作用1.胰外作用明显，同等效应，剂量最小。2.吸收不受食物影响，1/日可平稳控制血糖血液系统作用1.抗血小板2.蛋白结合律95%1.抗血小板2.增加增加纤维蛋白的溶解活性1.恢复PGE平衡，2.抗血小板，3.改善血管壁纤溶酶的活性，4.降低血脂蛋白结合率：99%，低血糖发生程度

逐渐轻维持时间24h3/日控释片1-2/日3/日控释片2/日8h，短效24hT1/210h3-7h8-10h1-2h5-8h代谢部位肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏排泄途径50%经肾50%经肝65-80%经肾60-70%经肾5%经肾95%消化道58%经肾35%消化道格列奈类瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）作用机理与磺脲类相同，但结合位点不同，所以有如下特点起效和达峰时间快，0-30min起效，Tmax1h恢复第1时相分泌，改善第2时相分泌INS分泌依赖血糖水平代谢快，低血糖少空腹血糖和糖化血红蛋白的降低，瑞格列奈更强餐后血糖两者相同排泄途径：瑞格列奈，大部分有胆汁排泄那格列奈，85%经尿排泄双胍类苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍二甲双胍：一线降糖药但因为二甲双胍原型从尿排出，在肾功能不全时使用，二甲双胍，会使体内大量积聚，引起高乳酸血症和乳酸性酸中毒发生的风险，所以肾功能障碍时禁用，血清肌酐水平：男性≥132.6μmol/L(1.5mg/dl),女性≥123.8μmol/L(1.4mg/dl),肌酐清除率：＜60ml/minα-糖苷酶克制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇构造与寡糖相同，在肠道能竞争性的克制小肠黏膜刷状缘上的α-葡萄糖苷酶活性，使麦芽糖、蔗糖等多糖和双糖转化为GS的受阻，从而降低对GS吸收而降低餐后高血糖，但不影响SGLT对GS的转运，不影响GS吸收。1-2%的活性制剂经肠道吸收入血液循环，故少经尿排出。可降低空腹、餐后血糖，糖化血红蛋白，单用一般不会造成低血糖。噻唑烷二酮类吡格列酮（Pioglitazone）罗格列酮（Rosiglitazone）经过激活过氧化物酶增殖体活化受体γ（PPAR-γ),增进脂肪细胞分化，增长INS对周围组织器官的敏感性，降低外周组织的INS抵抗。抗氧化作用降血压作用但因为安全性问题，使用受到限制。大部分原型从尿排出。罗格列酮：蛋白结合率99.8%，

肠促胰素药物的机制食物摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4

克制剂GLP-1受体激动剂DPP-4无活性的GLP-1(9-36)GLP-1释放GLP-1R靶细胞GLP-1类似物，氨基酸序列与人类的部分重叠，可激感人类GLP-1？GLP-1：生理作用血糖依赖的胰岛素促泌作用、克制胰高血糖素的分泌、增进β细胞增殖和分化、克制β细胞凋亡、延缓胃排空、克制食欲、心血管保护、增强免疫和抗炎、神经保护、增强外周组织对糖的摄取、克制肝糖输出、使中枢应激能力增强等作用肠促胰素药物艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）

排泄途径：艾塞那肽，主要经肾清除利拉鲁肽，肾、消化道DPP-4克制剂作用机理：DPP-4是GLP-1的降解酶，DPP-4克制剂克制DPP-4的活性，降低GLP-1的失活，增长体内GLP-1水平，而发挥降血糖作用DPP-4克制剂分类沙格列汀西格列汀维格列汀模拟DPP-4底物二肽构造竞争性克制DPP-4利格列汀非拟肽类DPP-4克制剂直接与DPP-4的活性位点结合，发挥克制作用拟肽类DPP-4克制剂NNNNNNNNH2OOOHN

HNONNNNNOFFFFFFNH2NH2OHONN非拟肽类DPP-4克制剂阿格列汀DPP-4克制剂的临床特点项目西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀治疗剂量

(mg/日)1002x50512.5~255达峰时间Tmax1-4h1.75h2h1.5h1-2h半衰期

12.4h2-3h2.5h21.4h120h服用方法1次/天2次/天1次/天1次/天1次/天代谢物活性

无无

有

无无

与蛋白结合比例

(%)中度

(38%)低

(9.3%)＜10%2070肾排泄87%85%75%76%＜5%原型排出比例80%21-33%24%95%药物相互作用无无有无无与CYP3A4抑制剂联用时减少剂量

无需无需需要

(2.5mg)无需无需食物影响无无无无无SGLT-2克制剂1835年，法国科学Peterson从苹果树皮中提取根皮苷大量研究证明根皮苷降糖的机制是其克制SGLT2活性，进而降低肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收肾脏对葡萄糖的处理SGLT110%葡萄糖S1S3SGLT290%钠葡萄糖共转运载体(SGLT)无葡萄糖（180L／天）(900mg/L)=162g／天2型糖尿病肾脏葡萄糖重吸收钠葡萄糖共转运载体2(SGLT2)在近端小管葡萄糖重吸收中起主要作用2型糖尿病患者中的肾脏葡萄糖重吸收增长对SGLT2的选择性克制作用能够增长尿葡萄糖排泄，从而降低血糖肾脏对葡萄糖的处理SGLT110%葡萄糖S1S3SGLT290%XSGLT2克制剂尿葡萄糖↑↑钠葡萄糖共转运载体(SGLT)无葡萄糖（180L／天）(900mg/L)=162g／天SGLT（钠-葡萄糖共同转运体）1.GS摄取与转运主要由两类受体参加，易化扩散的葡萄糖转运体（GLUTs）和钠-葡萄糖共同转运体（SGLTs）2.在肾脏，GS的重吸收主要由分布在肾小管上皮细胞SGLTs介导3.SGLTs分为SGLT1和SGLT2，前者分布在肠道，后者只分布在肾脏人体血液中的葡萄糖能够自由地经肾小球滤过90%的葡萄糖在肾小管S1段经SGLT-2重吸收10%的葡萄糖在肾小管S3段经SGLT-1重吸收SGLT-2克制剂作用机制SGLT2克制剂经过特异地克制SGLT2的活性，阻止肾脏中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖无法从尿液进入血液，而降低血糖SGLT-2克制剂坎格列净（Canagliflozin）和达格列净（Dapagliflozin）坎格列净进入血液后1-2小时达成峰值，半衰期为10.6-13.1小时，分别有100mg和300mg两种规格。达格列净进入血液后2小时内达达成峰值，半衰期为12.9小时。1.坎格列净和达格列净最常见的副作用是尿路感染和生殖器真菌感染。2.对肾小球滤过率（eGFR）＜60mL/min/1.73m2者应谨慎使用。3.达格列净和坎格列净与其他药物间相互作用很小。

机体对葡萄糖的处理

肾单位功能及糖尿病肾病的发病机理

降糖药的作用机理及排泄过程

糖尿病肾脏疾病者降糖药的临床使用主要内容慢性肾病（CKD）的肾功能分期分期特点描述GFR(ml·min-1·1.73m-2)1期GFR增加或正常伴肾脏损伤≥902期GFR轻度降低伴肾脏损伤60-893期3aGFR轻中度降低45-593bGFR中重度降低30-444期GFR重度降低15-295期肾衰竭<15或透析注：GFR：肾小球滤过率；肾脏损伤指病理、血、尿或影像学检验的异常糖尿病肾脏疾病者口服降糖的临床选用CKD分期1期2期3a期3b期4期5期格列本脲√√禁用禁用禁用禁用格列美脲√√减量禁用禁用禁用格列吡嗪√√减量减量禁用禁用格列齐特√√减量慎用禁用禁用格列喹酮√√√√慎用禁用瑞格列奈√√√√√√起始0.5m’g那格列奈√√√√√60mg开始√60mg开始糖尿病