结核性脑膜炎诊断与治疗

结核性脑膜炎诊疗与治疗结核性脑膜炎诊疗与治疗结核性脑膜炎诊疗与治疗概念结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌（Mtb）感染引起的非化脓性细菌性脑膜炎。2023/11/142概念结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌（Mtb）感染引起的非化脓性细菌性脑膜炎。2023/11/142结核分枝杆菌(结核杆菌)自1882年被德国细菌学家RobertKoch(罗伯特·科赫，1843-1923年)证明是结核病的病原菌以来，伴随卡介苗和抗结核药物的出现，使曾经肆虐的结核病在20世纪取得了巨大的预防与治疗成就。然而，近年来因为结核杆菌耐药菌株的出现、流感人口的增长、免疫克制剂的广泛应用和取得性免疫缺陷综合征(AIDS，亦称艾滋病)的传播流行，结核病之发病率有所回升，中枢神经系统结核杆菌感染发病率亦随之上升，在小朋友和免疫功能低下，尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的发病率呈逐年升高之趋势。目前，我国结核病发病率仅低于印度，位居世界第二，年发病人数约130万例，每年因结核病死亡的人数达13万例，超出其他传染性疾病死亡人数的总和，是世界22个结核病高承担国家之一。其中，中枢神经系统结核杆菌感染约占结核感染5-15%，使结核性脑膜炎在世界范围内重新呈上升趋势。在肺外结核中诊疗难度、病死率、致死率均最高，病死率在20%~50%左右。2023/11/143TBM的诊疗◆TBM早期临床体现、脑脊液变化、影像学不经典

◆脑脊液搜集有限，Mtb是细胞内寄生菌，诸多检

测TBM的措施敏感度、特异度不高、易误诊漏诊。

◆目前，尚无一种措施可完全处理TBM诊疗的问题2023/11/144TBM诊疗根据临床上常用TBM诊疗根据1.临床根据

2.脑脊液根据

3.脑影像学根据

4.其他部位结核根据2023/11/145临床上常用TBM诊疗根据临床根据：结核中毒症状，头痛，呕吐，发烧，局灶性神经功能缺损，意识障碍等。2023/11/146临床根据：结核性脑膜炎发病隐匿，多为慢性病程，亦能够急性或亚急性发病，部分患者无明确的结核病接触史，临床症状轻重不一，可分为结核病中毒症状和神经系统症状。1.中毒症状体现为不规则低热、盗汗，伴纳差、全身乏力、精神萎靡。合并其他部位结核病时可出现相应症状，如肺结核体现为咳嗽、咳痰，亦可伴电解质紊乱，尤以低钠血症多见。2023/11/147临床根据：2.神经系统症状(1)脑膜刺激征：多以头痛为首发症状，这是因为连续剧烈的脑膜炎症或颅内高压刺激软脑膜神经末梢和三叉神经终末感受器;同步可伴恶心、呕吐。大多数患者脑膜刺激征阳性，体现为颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性，系颈、腰、骶部脊神经根受累致颈肌、伸肌收缩诱发。(2)颅内高压症状与体征：对于就诊时呈剧烈头痛和喷射状呕吐、视乳头水肿、外展神经麻痹、意识障碍的患者，应考虑颅内高压。严重者可形成脑疝，体现为双侧瞳孔大小不等、呼吸节律变化、血压升高或意识障碍等。(3)脑实质损害症状：脑实质内结核灶形成或继发于脑血管病时，可引起脑组织缺血、水肿、软化，甚至脑出血，从而出现单瘫、偏瘫、交叉瘫或类似肿瘤的慢性瘫痪等症状，亦可出现部分性和全方面性发作、手足徐动、震颤、舞蹈样动作等。老年结核性脑膜炎患者也能够偏瘫或单瘫就诊，易误诊为脑出血。2023/11/148临床根据：(4)脑神经损害症状：颅底炎性渗出物刺激、粘连、压迫或颅内压升高，可损害脑神经，动眼神经、外展神经、面神经和视神经易受累，以复视、面神经麻痹、视力下降为主要体现。眼底检验可见视乳头水肿、脉络膜结节;结核性脑膜炎伴血行播散型肺结核患者脉络膜结节常见，此为其特征性体现。(5)脊髓损害症状：累及脊膜、脊神经根和脊髓时，可出现神经根性疼痛，受损平面如下感觉和运动障碍，马尾神经损害患者可出现尿潴留、尿失禁和大便秘结、失禁等。英国医学研究学会(MRC)以Glasgow昏迷量表(GCS)和是否存在局灶性神经系统体征为原则，将结核性脑膜炎分为3期：I期，意识清楚，无神经系统定位体征;II期，GCS评分10-14分伴或不伴神经系统定位体征，或GCS评分为15分伴神经系统定位体征;III期，GCS评分<10分，伴或不伴神经系统定位体征。该项原则经多项临床试验证明具有良好的诊疗信度和预后判断价值。2023/11/149临床上常用TBM诊疗根据

脑脊液◆约1/3不经典◆多数压力增高，可达200-400mmH2O◆无色透明，浑浊或出现薄膜；细胞数多在50-500/μL,◆分类：早期中性粒细胞明显增高，恢复期以淋巴为主◆蛋白含量多在1-3g/L◆60%以上葡萄糖低于正常（脑脊液检验：脑脊液常规、生化和细胞学检验是结核性脑膜炎的常规试验室检验措施之一。经典者体现为无色或微黄色，呈“毛玻璃”样，静置二十四小时可见薄膜形成，呈“三高二低”，即压力(180-200mmH20，1mmH20=9.81×10^-3kPa)、白细胞计数[(10-1000)×10^6/L]尤以淋巴细胞百分比、蛋白定量(1-2g/L)升高(发生椎管堵塞患者蛋白定量更高且呈现黄色变)，而葡萄糖(<2.50mmol/L)和氯化物(<120mmol/L)降低。所以，脑脊液葡萄糖/血糖比值<0.50具有主要诊疗意义。）2023/11/1410临床上常用TBM诊疗根据

影像学◆无特征性，可为脑积水、脑梗死、脑膜增厚及脑结核瘤等多种形式◆头CT早期主要为脑膜强化，后期主要为阻塞性脑积水◆头MRI，较CT敏感，尤其是涉及脑膜或脑干时2023/11/1411临床上常用TBM诊疗根据

病原学根据◆分为直接病原学检验和间接病原学检验◆公认确实认结核杆菌的措施为：i脑脊液镜下检出抗酸杆菌ii脑脊液培养出结核杆菌iiiPCR法检出结核杆菌◆TBM患者脑脊液Mtb载量较低，敏感度明显低于颅外结核◆PCR检测也存在较高假阳性与假阴性率，不作为唯一手段2023/11/1412结核性脑膜炎诊疗评分

●临床原则●脑脊液原则●脑影像学原则●其他部位结核的证据2023/11/1413结核性脑膜炎诊疗评分临床评分最大分=6分

2023/11/1414结核性脑膜炎诊疗评分临床评分多项研究表白患者出现症状至经典TBM体现平均时间为5-30天，但该病程证据不能辨别TBM与隐球菌脑膜炎新近（12个月内）接触结核感染患者是TBM主要线索，尤其是小朋友，感染机会超出50%3.结核菌素皮试敏感度不一，成人17-32%，小朋友30-77%，婴儿可达86%，γ-干扰素释放试验成人敏感性约69%（51-83%），特异性57%（42-70%）4.最终的诊疗分类依赖于诊疗评分，临床评分当中，病程超出5天是最有价值的临床信息2023/11/1415结核性脑膜炎诊疗评分脑脊液评分最大=4分

2023/11/1416结核性脑膜炎诊疗评分脑脊液评分（最大=4分）1.多数脑脊液常规检验外观清亮，细胞数5-1000/μL，（50-450/μL）,淋巴细胞占优（>50%），蛋白升高（0.5-3g/L）,糖下降（<2.2mmol/L或低于血浆糖50%）2.相对于细菌性脑膜炎鉴别而言，下列证据更支持TBMi外观清亮ii细胞数≤900-1000μLiii中性粒细胞少于30-75%iv蛋白浓度高于1g/L3.类似CSF变化一样鉴于隐球菌脑膜炎及HIV感染患者4.Meta分析表白CSF结核菌核酸检测敏感度约56%，特异性约98%，推荐疑诊病例常规检测2023/11/1417结核性脑膜炎诊疗评分影像学评分最大=6分

2023/11/1418结核性脑膜炎诊疗评分影像学评分1.影像学证据很主要，但并非必须2.TBM在颅脑CT最常见变化为脑积水和颅底脑膜强化，小朋友中80%脑积水，75%脑膜强化；青少年及成人脑积水约45%，脑膜强化8-34%。3.脑梗死约有8-44%，结核瘤有8-31%，4.Andronikou等的研究显示小朋友TBM患者中，增强前颅底高信号体现其特异性高达100%，但还未得到其他研究的验证。5.联合脑膜强化、脑梗死以及脑积水3方面证据，其特异性仍可达100%，3者中脑膜强化为最敏感证据。6.MRI较CT更为敏感，脑膜强化约82%，脑积水77%，无症状性结核瘤约有74%2023/11/1419结核性脑膜炎诊疗评分其他部位结核证据（最大分=4分）2023/11/1420结核性脑膜炎诊疗评分其他部位结核证据1.胸部X片异常约有33-60%，HIV合并感染者比率更高2.CNS外结核证据部位涉及肺、淋巴结、肝脏、骨髓、尿液、腹水、胃液等3.血清结核杆菌培养的阳性病例较为罕见，虽然是合并免疫功能缺陷的TBM4.教授共识提议常规寻找CNS外结核证据，涉及胸部放射，或CT、MRI及超声，在痰液、胃呕吐物、淋巴结、腹水、尿液以及骨髓或其他任何可能的标本中寻找结核杆菌，2023/11/1421TBM诊疗TBM诊疗分为4个类型1.确诊的TBM2.很可能的TBM3.可能的TBM4.无TBM2023/11/1422诊疗原则结核性脑膜炎早期诊疗是取得良好预后之关键，需结合病史、临床症状与体征、影像学体现和脑脊液成果。然而，因为结核性脑膜炎临床症状和脑脊液变化不经典，给诊疗带来极大困难，且病情进展迅速，病残率和病死率极高，需屡次、多方式进行有关检验以免误诊或漏诊。(1)确诊的结核性脑膜炎：①符合临床原则，同步具有如下一项或多项条件，即脑脊液检出抗酸杆菌;脑脊液结核杆菌培养阳性;脑脊液结核杆菌核酸扩增试验(NAAT)阳性。②脑组织或脊髓组织发觉抗酸杆菌生长或呈结核病病理变化，同步存在临床征象和相应的脑脊液变化，或尸检呈现脑膜炎症反应。(2)很可能的结核性脑膜炎：符合临床原则，同步具有如下各项条件，即临床评分≥10分(无神经影像学体现)，或临床评分≥12分(伴神经影像学体现);脑脊液或神经影像学评分≥2分;排除其他类型脑膜炎。(3)可能的结核性脑膜炎：符合临床原则，同步具有如下各项条件，即临床评分6-9分(无神经影像学体现)，或临床评分9-11分(伴神经影像学体现);未行腰椎穿刺脑脊液检验或神经影像学检验者不得拟定诊疗。2023/11/1423无结核性脑膜炎已经有其他疾病的诊疗成立，无确诊的结核性脑膜炎或令人信服的二元疾病征象。根据患者年龄，免疫状态机地域分布应行相应的微生物学（染色、培养、核酸检测）、血清学或病理学检验，提议常规行革兰氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋体及HIV检测。2023/11/1424结核性脑膜炎诊疗分类图2023/11/1425鉴别诊疗(1)化脓性脑膜炎：由化脓性细菌引起，呈急性发病，伴高热、寒战;有结核病亲密接触史、结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验和胸部X线发觉结核病征象可资鉴别。脑脊液白细胞计数明显增长(1×10^9/L)，以中性粒细胞百分比增长为主，葡萄糖降低较结核性脑膜炎明显;脑脊液细胞涂片或细菌培养可见致病菌生长。外周血白细胞计数明显增长，神经系统外可见化脓性感染灶。经不规则抗生素治疗后易造成临床体现不经典，需注意鉴别诊疗。2023/11/1426鉴别诊疗

(2)病毒性脑膜炎：以柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒常见，发病前多有腹泻或上呼吸道感染病史;急骤发病且高热时伴肌肉疼痛;呈自限性病程，一般2-3周。头部CT或MRI检验多无异常;脑脊液白细胞计数增长(<1×10^9/L)，以淋巴细胞百分比增长为主，葡萄糖和氯化物于正常值范围或略降低。2023/11/1427鉴别诊疗

(3)新型隐球菌性脑膜炎和(或)脑炎：呈慢性病程，其临床体现和脑脊液变化酷似结核性脑膜炎，但可自行缓解;有鸽粪亲密接触史、长久应用广谱抗生素或免疫克制剂者应提升警惕。脑脊液墨汁染色、迈-格-姬(MGG)染色或阿利新蓝染色呈阳性。另外，结核性脑膜炎还需与脑脓肿、脑寄生虫病、脑膜癌病、淋巴瘤等中枢神经系统感染或肿瘤性疾病相鉴别。2023/11/1428TBM的治疗治疗原则因为结核性脑膜炎早期诊疗困难且病残率和病死率极高，全部教授共识和临床指南均一致提议：高度怀疑结核性脑膜炎患者应尽早开始抗结核药物治疗，以提升治愈率、降低病死率、降低后遗症。结核性脑膜炎(TBM)是威胁人类健康的重症结核病之一，早期诊疗和治疗对预后起关键作用。有文件报道：第1周开始抗结核治疗，70%缓解；第2周开始抗结核治疗，50%缓解；超出3周才抗结核治疗，疗效极差；若不治疗，病死率100%。TBM的转归和预后取决于抗结核治疗的早晚、化疗方案正确是否、激素、降颅压、鞘内注射是否合适、所感染的结核菌是否耐药、患者发病年龄、病型、是否有合并症等原因。TBM的治疗应遵照如下原则①早期用药、联合用药、规律用药、合适剂量、全程用药的结核病化疗原则;②选用有杀菌、灭菌作用，且经过血脑屏障良好的药物。2023/11/14291抗结核药物的使用目前对结脑治疗肯定的药物有：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、左氧氟沙星等。2023/11/14301抗结核药物的使用1.1常用药物、使用方法及不良反应①异烟肼(H)，全杀菌药，早期杀菌作用最强，易透过血脑屏障。成人600-900mg/d，异烟肼代谢属迅速乙酰化型，为保持脑脊液中有效抗菌浓度，重症能够用至1200mg/d，小朋友15-30mg/(kg.d)，静脉滴注，3个月后减量口服。主要不良反应为周围神经炎及肝脏损害。②利福平(R)，全杀菌及灭菌药，不能或不易透过血脑屏障，只有部分经过炎性血脑屏障，脑脊液中是血中浓度的10%-20%，但已超出最低抑菌浓度。成人450-600mg/d，小朋友10-20mg/(kg.d)，空腹顿服。主要不良反应为肝、肾功能损害、胃肠道反应、流感样综合征及白细胞、血小板降低。③链霉素(S)，半杀菌药，对碱性环境下细胞外结核菌有杀灭作用，不易透过血脑屏障，脑膜炎时脑脊液是血中浓度的20%。成人0.75-1.0g/d，小朋友15mg/(kg.d),1次肌内注射。主要不良反应为听神经及肾脏损害。④吡嗪酰胺(Z)，半杀菌药，对急性炎症区、干酪病灶区内生长缓慢的结核菌有特殊杀菌作用。能自由经过血脑屏障，在脑脊液中浓度高，能够作为治疗主药。成人1.5g/d，小朋友10-20mg/(kg.d)，顿服。主要不良反应为肝脏损害及尿酸增高致关节痛。⑤乙胺丁醇(E)，抑菌药，结脑时脑脊液中浓度是血液浓度10%-50%，主要不良反应为球后视神经的损害。2023/11/14311抗结核药物的使用1.2多耐药结脑的药物治疗因为结核病患者治疗不规律，造成耐药增多，Patel等统计了1999-2023年南非350例TBM中有8.6%的患者对异烟肼和利福平耐药，其中17例患者死亡，这也提醒了多耐药TBM的死亡率较高。Mukherjee等指出针对耐药现象应早期治疗、治疗方案个体化、使用二线药物剂量最大化、多种药物同步使用。Nakajima主张：假如确诊为感染耐药结核，4-5种抗结核药加用氟喹喏酮类药物、β-内酰胺抗菌素和干扰素。Walwaiker等觉得，氟喹喏酮类药物能够在多耐药的患者中长久使用。主张：如出现耐药，可选用阿米卡星(AMK)、氧氟沙星(OFLX)、左氧氟沙星(LVFX)、卷曲霉索（CPM)、环丝氨酸(CS)、利福布汀(RFB)、异烟肼对氨基水杨酸盐。选用原则应以药敏试验成果为根据。2023/11/14321抗结核药物的使用1.3抗结核治疗的辅助用药Tomioka研究发觉，使用白介素-2和粒-巨噬细胞集落刺激因子等免疫调整剂在辅助抗结核治疗中是有效的。Tsenova[10]等经过试验发觉免疫调整剂沙利度胺或其同类衍生物在治疗结脑患者中可能有潜在的作用，但不同药物的详细副作用还需进一步考证。2023/11/14332激素应用2.1适应证：日前常规应用已成共识：①有中重度毒血症症状者；②伴有意识障碍者；③有脑水肿、颅内高压、脑积水患者；④有脑膜粘连、椎管内阻塞者。2.2作用机制：①能够降低脑膜的渗出和脑水肿、增进炎症的消散和吸收、预防纤维组织增生，同步能缓解中毒症状，恢复受损的血脑屏障;②减轻继发性脑血管炎、脑软化和视神经根炎，降低颅神经受损及脑脊液循环通路梗阻的发生率;③减轻IV型变态反应，克制结缔组织增生，降低粘连及瘫痕形成。2.3使用方法、用量：推荐①强的松:30-40mg/d×6-8周:②强的松龙:1.5-2mg/kg.d×6-8周；③地塞米松:轻型5-l0mg/d×3-4周，重型l0mg/d静滴×3-4周，危重型2-2.5mg鞘内注射每七天2-3次；④氢化可的松:成人150-200mg/d静滴×1-2周，小朋友7mg/kg.d×1-2周。肾上腺皮质激素作为结脑治疗的辅助用药早在1950年就开始使用。大多数学者觉得使用激素能够降低致死率和致残率，尤其是在病情严重的患者中适量使用能够取得很好的效果，但是使用激素也会加重潜在的结核病或中枢神经系统以外的机会菌感染，要尽量防止减量过早过快，预防临床症状的复出和颅压增高的反弹现象。2023/11/14343推荐方案及疗程①WHO推荐方案有初始期2HRZE或者加S(A)，巩固期成人l0HRZE、小朋友l0HR。②我国结核病诊治指南推荐：初治者强化期用3HREZS及泼尼松(30-40mg/日×3个月)，巩固期用9HREZ；复治者视既往用药及药敏试验而定，可选用下列药物：异烟肼、丙酰异烟胺、左氧氟沙星，PAS/PZA、丁胺卡那(静滴×3个月)、鞘内注射，依病情而定，总疗程1.5年。2023/11/1435结脑最适合疗程仍未取得一致意见，美国胸科（ATS）和疾病控制中心（CDC）推荐结脑疗程至少12个月，假如脑脊液结核杆菌培养阳性，或症状缓解较慢，疗程应延长至18个月；香港主张I期和II期9-12个月,Ⅲ期至少12个月,一般18个月；国内大陆主张总疗程为12-18个月，强化期多主张不少于3个月，个别提出可延长至9月。2023/11/14364脑脊液引流减压法的应用4.1经腰穿引流法适应证为：①病程>1个月；②抗结核治疗超出半个月，症状未改善或加重；③头颅CT、MRI显示无明显占位效应，无脑疝，无脑积水或轻度交通性脑积水；④脑脊液压力<400mmH2O（腰池），蛋白>1.5g/L。措施:①