药理学课件抗癫痫药

第十六章抗癫痫药和抗惊厥药

AntiepilepticDrugsandAnticonvulsants癫痫(epilepsy)

是一组由大脑局部病灶的神经元异常放电并向周围正常组织扩散所引起的反复发作的慢性中枢神经系统疾病，呈现短暂的运动、感觉或精神异常。发作本身成为特定治疗对象。病因特点(1)不明或遗传原因。全球1%(2)部分病例是因为多种脑损伤所致。发作时多伴有脑电图异常。病灶异常放电向周围扩散，造成更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。EEG(electroencephalogram)大发作小发作精神运动性发作癫痫发作时EEG异常变化

分类发作的类型特征不足发作单纯不足发作意识不消失，局部痉挛

复杂不足发作意识消失,也叫精神运动性发作

全身性发作失神性发作小发作，多见于小朋友，忽然意识,短暂消失

强直-阵挛性发作大发作，意识消失,全身强直、阵挛性抽搐肌阵挛性发作忽然、短暂、迅速的肌肉收缩癫痫连续状态指大发作连续状态,反复抽搐，连续昏迷癫痫的分类一．全身性发作（非不足开始的发作）1.大发作（强直-阵挛性发作）忽然意识丧失，全身强直-阵挛性抽搐，CNS功能克制，连续数分钟。

癫痫发作类型一．全身性发作2.小发作（失神发作）：多见于小朋友，忽然意识丧失，两眼凝视，动作停止，连续30秒以内，自然恢复。每日可发作数十次甚至百余次。醒后无记忆。3.肌阵挛性发作：全部肌肉规律性强直阵挛性收缩，失去知觉。4.癫痫连续状态:反复抽搐—连续昏迷，危及生命。癫痫发作类型二．不足发作（部分性发作）1.单纯不足发作（局灶性发作）运动性发作：意识清醒，一侧手、足、面抽动感觉性发作：身体感觉异常2.复合不足发作（精神运动性发作）精神症状突出，30s-2min。病灶在颞叶、额叶。主要体现：冲动性精神失常，视物变形、机械地反复某种动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至能够出现游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆。癫痫发作类型自发癫痫动物用于抗癫痫药作用的研究癫痫发病机制离子通道功能和构造异常病因基因神经递质功能异常神经递质功能异常神经元异常放电癫痫发作30-40%与遗传有关，可继发于感染、肿瘤、脑损伤等。突触后神经元的电活动变化多种病因基因体现异常神经递质或调质异常引起离子通道构造和功能异常离子异常跨膜运动神经元异常放电神经元间的扩布引起癫痫的发作经过药物对病灶神经元的作用，减弱或预防异常放电作用于病灶周围正常脑组织，预防异常放电的扩散既有抗癫痫药的作用：机制:1增强脑内GABAA受体功能2.克制电压依赖性钠离子通道3克制T-型电压依赖型钙离子通道抗癫痫药历史

发展较慢，自1923年发觉苯巴比妥后，直到1938年才发觉苯妥英钠。两种老式药物一直应用至今。1964年发觉了丙戊酸钠。近20余年，又合成了诸多新的药物，仍停留在对症治疗水平。常用的抗癫痫药物：苯妥英钠苯巴比妥卡马西平丙戊酸钠乙琥胺地西泮苯妥英钠(phenytoinsodium)1.阻滞Na+通道，降低Na+内流2.克制Ca²+通道，克制Ca²+内流3.对钙调素激酶系统的影响，克制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能。作用机制：克制突触传递的强直后增强（PTP），PTP对异常放电的扩散起易化作用；不克制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散,对正常低频放电无影响。强直后增强(PTP)突触前末梢在接受一短串刺激后，突触后电位发生明显增强，增强可连续60s。机制：强直刺激使突触前膜游离Ca2+增高，使递质释放增长。TetanicstimulationPresynapticactionpotentials(mV)Poten-tiationPosttetanicpotentiationPostsynapticmembranepotentials(mV)2.51.0+400突触传递的强直后增强现象（PTP）PTP产生的原因是因为突触前多种Ca2+缓冲短暂饱和，造成Ca2+的一过性增长，经过Ca2+依赖的信号传递系统，如Ca2+／钙调蛋白依赖的蛋白激酶，使蛋白磷酸化，增长囊泡的释放量。苯妥英钠克制PTP：克制钙调素激酶系统、钙通道的阻断抗癫痫:大发作首选药不足发作、精神运动性发作亦有效小发作无效，有时甚至使病情恶化。中枢性疼痛综合征:三叉神经、舌咽神经痛。抗心律失常:室性，尤其强心苷过量中毒所致心律失常（首选药）【作用和用途】【体内过程】口服吸收慢而不规则，不宜肌内注射（碱性）不同制剂的F明显不同，有明显的个体差别经肝药酶代谢为无活性的代谢产物排出，是肝药酶诱导剂。消除速率与血浆浓度关系亲密低于10μg/ml，一级动力学消除，t1/2约6～24h高于10μg/ml，零级动力学消除，t1/2延长至20~60h苯妥英钠的剂量mg/day400800血浆药物浓度

g/ml1020治疗范围

【不良反应】与剂量有关的毒性反应：静脉注射：易引起静脉炎、心律失常；口服：血药浓度>20μg/ml眼球震颤；>30μg/ml共济失调；>40μg/ml精神错乱；>50μg/ml昏睡、昏迷。2.长久慢性毒性反应：齿龈增生（部分药物从唾液排出刺激胶原组织增生）、低钙血症（加速VitD代谢）、巨幼细胞性贫血（叶酸代谢障碍）3.过敏反应皮疹，粒细胞缺乏，血小板降低，再障等。4.其他妊娠早期服药偶致畸胎。久用骤停可使癫痫症状加重，甚至诱发癫痫连续状态。苯妥英钠-作用特点起效慢；一次给药后约12h血浆达峰浓度，6-10d达有效稳态浓度（10-20μg/ml)。个体差别大，吸收慢且不规则，制剂F明显不同。有条件最佳在临床药物监控下给药，剂量个体化。在治疗量下，不产生中枢克制（与巴比妥不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。不影响智力发育。卡马西平【药理作用】：广谱作用机制与苯妥英钠相同，治疗浓度能阻滞Na＋通道，抑制癫痫灶及其周围神经元放电，提升脑内GABA浓度增强其克制作用。【临床应用】1.大发作和单纯局限发作的首选药之一，精神运动性疗效很好，小发作较差。2.治疗神经痛：疗效优于苯妥英钠。3.抗躁狂：有一定疗效，用于治疗锂盐无效的躁狂症。苯巴比妥【药理作用】既克制病灶内细胞的异常放电，又限制向周围组织的扩散；增长GABA介导的Cl-内流，造成膜超级化。阻断突触前膜Ca2+的摄取，降低Ca2+依赖性的神经递质的释放。【临床应用】起效快，疗效好、毒性低1.大发作及癫痫连续状态2.单纯不足发作及精神运动性发作有效3.小发作无效。

1.小朋友用药4-6d达稳态血药浓度。2.克制T型Ca2＋通道-克制丘脑神经元异常放电3.应用：仅对小发作有效，常为首选药，对其他型癫痫无效。乙琥胺1.新型广谱抗癫痫药，多种类型癫痫有效。失神小发作：>乙琥胺，但有肝毒性。非经典小发作：<氯硝西泮大发作：<苯妥英钠和卡马西平精神运动型发作：疗效相同卡马西平。大发作合并小发作：首选药2.机制：不克制病灶高频放电，阻止放电扩散。（1）克制Na+通道，降低膜兴奋性：（2）克制GABA代谢，增长合成，GABA升高。3.不良反应：常见胃肠道症状，有肝毒性（40％），孕妇禁用（致畸）。丙戊酸钠苯二氮䓬类

静注地西泮用于癫痫连续状态的治疗。硝西泮（nitrazepam)主要用于癫痫小发作，尤其是肌阵挛性发作及婴儿痉挛。氯硝西泮（clonazepam)抗癫痫谱广（但患者易对本品产生耐受性）。抗癫痫药应用的一般原则一、正确选药大发作——苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫连续状态——地西泮首选（iv）精神运动性发作——卡马西平、苯妥英钠等小发作——乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。二、长久、规律用药

抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，造成癫痫连续状态。大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长久规律服药，以确保有效药物浓度。三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差别很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。因为许多抗癫痫药需要连用数日才干达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、有关停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采用逐渐过渡的措施，先在原药基础上加用新药，而后逐渐降低原药至完全停用，以免出现癫痫连续状态。五、有关毒副作用大多数抗癫痫药物在长久应用中，可致粒细胞降低，注意定时查血象，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损害等，在治疗过程中，要仔细观察，及时处理。惊厥：是中枢神经过分兴奋所致,体现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩硫酸镁(magnesiumsulfate)镁是细胞内主要的阳离子，在神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持方面基本上是一克制性离子。血浆中Mg2+低于正常值时，出现神经及肌肉组织的兴奋性升高，而Mg2+浓度升高时，可致中枢克制和肌肉松弛。Mg2+的这种作用可被Ca2+所对抗。抗惊厥药1.Po不吸收，为泻药利胆作用。2.静注：克制CNS和外周神经系统（Mg2+竞争Ca2+，影响ACh释放--骨骼肌松弛；拮抗Ca2+--克制心脏、舒张血管--降压）用途：①抗惊厥用于子痫、破伤风惊厥②用于高血压危象。3.过量，克制延髓呼吸中枢和血管运动中枢解救：缓慢注射氯化钙、葡萄糖酸钙硫酸镁作用：1.中枢神经系统：克制中枢2.抗惊厥作用：阻断神经-肌肉接头的传递