类风湿关节炎

类风湿关节炎

定义----是一种以慢性进行性、对称性多关节及其周围组织非化脓性炎症为主的全身性自身免疫性疾病。女性好发，发病率为男性的2～3倍。可发生于任何年龄，高发年龄为40～60岁。（1）对称性外周关节受累（2）多关节（3）关节疼痛、肿胀、功能下降（4）病变持续、反复发作（5）病理改变：慢性滑膜炎（6）类风湿因子（RF）：阳性率70％（7）患病率：0.5～1%（8）是主要致残性疾病之一

病因不明，可能的因素：（1）感染（2）遗传易感性

1、逆转录病毒

改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达

2、EB病毒

活化B淋巴细胞功能

3、金葡菌、链球菌

活化T淋巴细胞和巨噬细胞

4、分子模拟作用

感染因子的某些成分和人体自身抗原相似

支持点：

1、家族内高发

2、同卵双胞胎中高发（15%）

3、易感基因：HLA-DR4

HLA-DR4出现的频率越高，发病机会越大

共同位点学说：

HLA-DR4某些亚型的β链第三高变区（HVR3）的氨基酸排列（第70-74位氨基酸残基）具有相同的片段，称之为共同表位。此表位的出现被认为是RA易感性的基础。且与病情严重性相关。

4、其他相关基因（1）T细胞受体基因（2）TNF基因（3）性别基因（4）球蛋白基因

结论：RA是一个多基因的疾病。T细胞活化分泌大量致炎因子激活B细胞产生大量抗体（病原体）抗原→被吞噬、消化、浓缩（巨噬细胞或巨噬细胞样细胞）→与II类主要组织相容性复合物（MHC-II）结合→被其T细胞的受体识别

2、细胞因子滑膜中T细胞（CD4＋T细胞）活化和巨噬细胞活化，可产生大量细胞因子，参于炎症反应。如：

TNF-α：促使滑膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。

IL-1：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。

3、细胞凋亡滑膜细胞不能正常凋亡，使滑膜炎症持续存在。1、滑膜炎2、血管炎3、类风湿结节

1、滑膜炎：基本病理改变（1）急性期（2）慢性期：

滑膜肥厚，形成许多绒毛样突起。下面将重点介绍“绒毛”

（1）绒毛（血管翳）其滑膜细胞由原来的1～3层增生到5～10层或更多，滑膜下层有大量淋巴细胞（大部分为CD4＋T细胞），有新生血管和纤维母样细胞和纤维组织形成。

绒毛有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基础。2、血管炎

可发生在关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁炎症和内膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞。

3、类风湿结节

是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，外被于以肉芽组织。肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞。

发病年龄：多发于35-50岁（占80%），

60岁以上者多于30岁以下者。

性别：女性是男性的三倍。

起病：缓慢而隐匿起病最常见急性起病（数日内起病）少见

前驱症状：

乏力全身不适低热体重下降食欲下降偶有肌肉酸痛

一、关节表现

1、关节晨僵

2、关节疼痛与压痛

3、关节肿胀

4、关节畸形

5、特殊关节受累

6、关节功能障碍（一）关节晨僵：占95%以上。

表现：病变关节在夜间或日间静止不动后出现僵硬的感觉，至少持续1小时。

缓解：经活动或温暖后晨僵可减轻或消失。

意义：晨僵时间与关节炎严重性呈正比，可作为疾病活动指标之一。其他病因的关节炎也可有晨僵，但不如RA明显（常<1小时）。（二）关节疼痛与压痛是最早的症状，疼痛常伴压痛。

最见部位：腕、MCP、PIP

其次：是足趾、踝、膝、肘、肩等关节。髋、颈椎、寰枢关节也可受累。

特点：呈对称性、持续性，时轻时重。（三）关节肿胀：

原因：关节腔内积液和周围软组织炎引起，病程长者可因滑膜肥厚引起。

常见部位：腕关节、近端指间关节、掌指关节、膝关节，也多为对称性。这些关节肿胀容易发现。（四）关节畸形晚期表现，原因：

1、滑膜炎的绒毛破坏作用

2、关节周围的肌腱、韧带受损

3、关节周围的肌肉萎缩、痉挛

掌指关节尺侧偏斜爪形手天鹅颈样畸形纽扣花样畸形“望远镜”手(1)掌指关节半脱位尺侧偏斜最常见（1）尺侧偏斜(2)“爪形手”指间关节屈曲畸形

(3)天鹅颈样畸形常见(4)扣眼畸形(5)“望远镜”手：手指关节损害严重，可被拉长或压缩，如同看戏用的小望远镜。也可见于银屑病关节炎。

跖趾关节半脱位和足趾向腓侧偏移，可引起严重的疼痛及步行困难。晚期严重的关节畸形以上这些特征性手与足的畸形称之为“类风湿手”或“类风湿足”。如果早期积极合理的治疗，可以显著减少严重畸形的发生。（五）特殊关节受累的表现

1、颈椎常见：颈１～颈４的小关面和寰枢关节有颈痛和颈活动受限，治疗后可好转。罕见：颈椎半脱位，出现脊髓受压。

2、肩、髋关节周围软组织丰富，很难发现关节肿胀。

表现：关节局部疼痛和活动受限。髋关节还可表现为臀部及下腰部疼痛。

3、颞颌关节：占1/4患者。表现：讲话、咀嚼时疼痛，严重时张口困难。（六）关节功能障碍

1、由关节肿痛和结构破坏所致（1）滑膜炎症状：可逆（2）关节结构破坏的表现：很难逆转

2、可对关节功能情况进行分级

小结（1）主要累及有滑膜的关节中轴骨关节（颈椎除外）没有滑膜，不受累。小关节，多发性，对称性。最常受累：手三区（PIP、MCP、腕）（2）慢性经过，反复发作；（3）发展与转归有明显的个体差异；（4）治疗不当，病情加重，但加重的程度和速度有明显的个体差异。二、关节外表现

1、类风湿结节5、肾

2、类风湿血管炎6、神经3、肺、心脏7、血液

4、胃肠道8、继发干燥综合征二、关节外表现（一）类风湿结节特异表现，占20%～30%。多见于：RF阳性、晚期和有严重全身症状者，并提示病情活动。

1、浅表结节：多见。好发于关节隆突部及经常受压部位的皮下，如前臂伸侧、肘部鹰嘴突附近、枕、骶部、跟腱等处。

浅表结节特点：一至数个，大小不一，直径数毫米至数厘米、质硬、无疼痛、对称性分布。初粘附骨膜上，增大后稍活动。可长期存在，少数软化后消失。

2、深部结节：少见。发生于：胸膜、心包膜的表面、肺和心脏的实质组织。除非影响脏器功能，否则不引起症状。（二）类风湿血管炎主要累及动脉，为坏死性血管炎，可伴血栓形成，少数引起局部组织坏死或溃疡。

可发生于任一系统，指甲下和指端的小血管炎易查见。

眼部巩膜炎：可影响视力。患者可伴有雷诺现象，RF多为阳性，补体常降低。（三）肺

1、肺间质病变

是最常见的肺病变，占30%。常无症状，部分有气促和肺功能不全。诊断：高分辨率CT肺的弥散功能检测经支气管肺活检

如有慢性纤维性肺泡炎，预后差。

2、肺内类风湿结节肺内出现单个或多个结节。结节有时液化，咳出后形成空洞。

3、胸膜炎：占10%。为单侧或双侧少量胸腔积液，偶为大量胸腔积液。胸水为渗出液，糖含量很低。（四）心脏

心包炎：是最常见的心脏受累表现。约占30%，小量心包积液，多无症状。其他：心内膜炎主动脉瓣关闭不全心肌炎（五）胃肠道

症状：上腹部不适、恶心、纳差疼痛、甚至黑便等

原因：均与服用抗风湿药物有关，尤其是非甾体抗炎药很少由类风湿关节炎本身引起。（六）肾脏很少累及肾脏；如有尿检异常应考虑以下原因：

1、使用青霉胺、金制剂、非甾体抗炎药等

2、晚期并发肾脏淀粉样变（七）神经系统

1、脊髓受压

颈椎受累引起，如颈椎半脱位。表现为双手感觉异常和握力下降，腱反射多亢进，病理反射阳性。

2、周围神经受压

腕管综合征：腕关节滑膜炎性增生，腕横韧带增厚，腕管内的正中神经受压

3、多发性单神经炎小血管炎的缺血性病变所致腕管综合征：第1、2、3指及第4指的桡侧麻木、刺痛，最后发生鱼际肌的无力和萎缩。（八）血液系统

1、贫血轻至中度，小细胞低色素性贫血。原因：（1）RA本身所致（2）非甾体抗炎药引起消化道出血所致

2、Felty综合征

RA伴有脾肿大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。（九）继发性干燥综合征占30%～40%表现：口干、眼干，症状多不明显诊断：依靠各项检验

1、血象

2、血沉、C反应蛋白

3、自身抗体

4、免疫复合物和补体

5、关节滑液检查

6、关节X线检查

一、血象轻至中度贫血活动期患者血小板增高白细胞计数及分类多正常

二、血沉（ESR）三、C反应蛋白（CRP）

ESR和CRP均能反映滑膜炎症活动性无诊断特异性

注：CRP是炎症时出现的急性期蛋白之一（一）类风湿因子（RF）

是一种自身抗体可分为IgM型RF、IgG型RF和IgA型RF常规临床测得的是IgM型RF活动期阳性率达70%数量(滴度)与RA活动性和严重性成正比。类风湿因子滴度与诊断意义滴度特异性敏感性1:3272.4361.931:6480.2551.381:12890.5332.571:25694.6515.60

RF也可见于其他疾病，包括：

（1）多种结缔组织病：如SLE、pSS、SSc、

MCTD等；

（2）慢性感染：如慢性肺结核、亚急性细菌性心内膜炎等；

（3）急性病毒性感染：如单核细胞增多症、肝炎、流行性感冒等；

（4）寄生虫感染：如疟疾、血吸虫病等；

（5）高球蛋白血症（6）恶性肿瘤

（7）正常人：

5%有低滴度阳性，老年人更高。

所以，RF特异性较差，对RA诊断有局限性，RF阳性者必须结合临床才能诊断本病。

（二）抗角蛋白抗体谱

（1）抗核周因子（APF）抗体（2）抗角蛋白抗体（AKA）（3）抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）（4）抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）

靶抗原：为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白

抗角蛋白抗体谱检测意义：

（1）有助于RA的早期诊断，尤其是血清

RF阴性，临床症状不典型的患者。

（2）其敏感性虽不如RF，但对RF特异性较RF高，达90％以上。

1、免疫复合物占70%，尤其是活动期和RF阳性的患者。

2、补体升高：急性期和活动期降低：少数有血管炎的患者

正常关节滑液≤3.5ml。关节炎症时：（1）滑液量增加（2）滑液中白细胞明显增多，可达

2000～75000×106/L，以中性为主。（3）粘度差（4）含糖量低于血糖

手指及腕关节最易受累，所以其X线片应用最多。意义：用于诊断、关节病变的分期、监测病变的演变缺点：X线片有组织重叠影，不利于发现早期RA的病变。

I期：关节端的骨质疏松

II期：关节间隙因软骨破坏而变得狭窄

III期：关节面出现虫凿样破坏性改变

IV期：晚期出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直。手平片示骨质疏松，近端指间关节狭窄（左）。掌指关节尺侧偏斜（右）。

八、其他影像学检查包括：关节数码X相

CT与MRI它们对RA早期诊断有帮助

九、类风湿结节的活检有助于诊断

1、诊断标准（7条）

1987年美国风湿病学会提出RA分类标准:

(1)晨僵至少持续l小时（每天），病程≥6周；

(2)3个或3个以上的关节肿，病程≥6周；

(3)手关节炎：腕、掌指或近端指间关节肿，病程≥6周；

(4)对称性关节肿，病程≥6周；

(5)皮下结节（即类风湿结节）；

(6)手X线片表现（至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）；

(7)血清类风湿因子含量升高。

7项中有4项或以上者，可诊断为RA。

受累关节数受累关节情况得分（0-5分）1中大关节02-10中大关节11-3小关节24-10小关节3>10个至少1个为小关节5血清学得分（0-3分）RF或抗CCP抗体均阴性0RF或抗CCP抗体至少1项低滴度阳性2RF或抗CCP抗体至少1项高滴度阳性3

滑膜炎持续时间得分（0-1分）<6周0>6周1急性时相反应物得分（0-1分）CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1

4个部分的总得分6分以上可确诊RA

2、鉴别诊断

主要与下列疾病鉴别：一、强直性脊柱炎二、银屑病关节炎三、骨性关节炎四、系统性红斑狼疮五、风湿热的关节炎

①多为青壮男性；

②如果四肢关节受累，以非对称性下肢大关节炎为主，手关节极少受累；

③血清类风湿因子多为阴性；

④主要侵犯骶髂关节及脊柱，X线检查有骶髂关节炎表现和脊柱呈竹节状改变；

⑤可有家族史，90%以上HLA-B27阳性。

30%～50%的患者有对称性多关节炎，与RA很相似。

但银屑病关节炎有以下特征：①发生于银屑病若干年后；②远端指关节受累更明显（附着端炎和手指炎）；③除外周关节外，可同时有骶髂关节炎和脊柱炎；④血清RF阴性。

①多见于50岁以上者。

②关节痛不如RA明显，有运动后加重、休息后缓解的特点。累及负重关节（膝、髋）为主，手指以远端指关节骨性增生和结节为特点。

③ESR增快不明显或正常，RF阴性。

④关节X线：关节间隙狭窄、软骨下骨硬化，呈象牙质变性，边缘性骨赘及囊性变，无侵蚀性病变。部分SLE以手指关节肿痛为首发症状，但SLE有以下特点：①SLE关节病变较轻，关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。雷诺现象常见，而皮下结节罕见。②血清抗核抗体、抗双链DNA抗体多阳性，补体低下则在早期就出现。③X线检查无关节侵蚀性改变与骨质改变。风湿热的关节炎是风湿热的临床表现之一，多见于青少年。其特点有：

关节症状：四肢大关节游走性疼痛，很少出现关节畸形。

关节外症状：有明确链球菌感染史，发热、咽痛、心脏炎、皮下结节、环形红斑等。血清抗"O"滴度增高，RF则阴性。无根治的方法，以及有效的预防措施。

治疗目的：

1、减轻关节肿痛和关节外症状。

2、控制关节炎的发展，防止和减少关节的破坏，尽可能保持受累关节的功能。

3、促进已破坏的关节骨的修复。

关键：早期诊断和早期治疗。治疗措施包括：

1、一般性治疗

2、药物治疗

3、外科手术治疗

其中药物治疗最重要

休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼物理疗法等卧床休息：适用于急性期、发热以及内脏受累的患者。

分类：（1）非甾体抗炎药（NSAID）；（2）改变病情抗风湿药（DMARD）；（3）糖皮质激素。

作用机制：抑制环氧化酶(COX)以减少花生四烯酸代谢为前列腺素。

作用：镇痛消肿，但不能控制病情。

分类：

1、非选择性COX抑制剂

2、选择性COX-2抑制剂

副作用：（1）消化道副作用，例如胃部不适，甚至胃粘膜溃疡、出血、穿孔。最常见。（2）浮肿和血压升高：肾排钠受抑制（3）肾间质性损害：长期应用出现的肾毒性

注意事项：只选用一种，不宜同时服二种。至少服用二周方能判断疗效，一种无效可换另一种。表常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs分类半衰期（h）每日总剂量（mg）每次剂量（mg）次/日丙酸衍生物

布洛芬21200～3200400～6003～4奈普生14500～1000250～5002恶丙嗪☆50～604004001洛索洛芬1.2180603苯酰酸衍生物

双氯酚酸钠275～15025～503～4吲哚酰酸类

吲哚美辛3～1175253舒林酸184002002阿西美辛390～18030～603吡喃羧酸类

依托度酸8.3400～1000400～10001非酸性类

萘丁美酮241000～200010001～2息康类

炎痛喜康30～8620201烯醇酸类

美洛昔康20157.5～151磺酰苯胺类

尼美舒利*2～5400100～2002昔布类

塞来昔布*11200～400100～2001～2罗非昔布*1712.5～2512.5～251*为COX2选择性抑制剂。

非类固醇类抗炎药(NSAID)引起的心血管不良事件发生率仍是人们关注的热点。美国斯坦福大学进行了一项为期6年的病例对照研究。结果显示,COX-2抑制剂和许多非选择性NSAID均可能增加急性心梗发病危险,并且与药物剂量有明显相关性。2005年4月,FDA公布了NSAID使用的新安全措施。要求处方类NSAID的生产厂商在标签上加框警示可能引发心血管疾病以及可能存在致命的胃肠道不良反应;

注明最近接受过冠状动脉搭桥手术的病人禁忌使用;

售出时还需附带用药指导,告知存在心脏病和胃肠道不良反应的可能性。作用：

改善关节症状阻止关节结构破坏

起病后3个月就可出现关节结构破坏，因此应及早使用本类药物。多数患者需至少选用二种DMARD联合应用，方能达到上述治疗目的。药物起效时间(月)常用剂量给药途径较常使用的DMARDs甲氨蝶呤1～2月7.5～15mgQw口服、肌注、静注柳氮磺胺吡啶1～2月750mgBid～Tid口服羟基氯喹1～4月200mgBid口服氯喹1～4月250mgQd口服来氟米特1～2月20mgQd口服Etanercept几天～3个月25mgBiw皮下注射Infliximab几天～4个月3～10mg/8w静注用于治疗类风湿关节炎的DMARDs较少使用的DMARDs硫唑嘌呤2～3月50～150mgQd口服D-青霉胺3～6月250～750mgQd口服金诺芬4～6月3mgQd～Bid口服

1、甲氨蝶呤（MTX）

作用机制：抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具有抗炎和修复骨破坏的作用。

DMARD中首选MTX。

用法：7.5mg～20mg/次，每周一次，以口服为主（1日内服完），也可肌注或静注。4～6周起效，疗程至少用半年。常见副作用：转氨酶升高，胃肠道反应（恶心、腹泻等），骨髓抑制，口炎、脱发、肝纤维化等。

2、柳氮磺氨吡啶（SASP、SSZ）

作用机制未明，剂量为每日2g，分二至三次服用，从小剂量开始可减轻副作用。耐受性良好，不良反应较少。

不良反应：胃肠道反应、过敏(皮疹)、无症状性转氨酶增高、可逆性精子产量减少、头痛和眩晕等，偶见骨髓抑制。对磺胺药过敏者禁用。

3、来氟米特（LF）商品名为爱诺华。通过抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑。

用法：最初三天推荐的负荷量是50mg/日。以后，20mg/日。耐受不佳时，给予10mg/日。

疗效：等同于MTX。

4、羟氯喹（HCQ）

用法：200～400毫克／日。本药有蓄积作用，长期积累的高浓度，对视网膜色素层有损害，造成视物盲点，眼底有“牛眼”样改变，病人需要定期（每6个月）进行眼科检查以早期发现可逆的视网膜损害，一旦出现视网膜炎早期症状，应停药，必要时加用促进HCQ排泄的药物。

5、金制剂（Gold）作用机制未明。适用于早期或轻型患者。制剂：本品有注射和口服两种制剂。口服制剂不良反应相对较少。口服制剂为金诺芬(商品名瑞得)，初始剂量每次3毫克，每日1次。2周后增至每次3毫克，每日2次，维持治疗。3个月后起效。

6、青霉胺（D-penicillamine)治疗机制未明。用法：开始用0.125g，每日2～3次，无不良反应者则每2～4周后加倍剂量，至每日达0.5～0.75g。维持量：0.125g，每日2次。副作用较多，毒性取决于剂量的大小。如长期大剂量可出现肾脏损害（包括蛋白尿、血尿和肾病综合征）、骨髓抑制、消化道症状、味觉和嗅觉丧失。

7、雷公藤总苷(Triptergiumwilfordii)中成药。有抗炎、镇痛和免疫抑制作用，对淋巴细胞、单核细胞均有影响。用法：开始多20mg/次，每日3次。维持量10mg/次，每日2～3次。副作用有胃肠道症状、性腺毒性（引起月经紊乱、闭经、精子生成受抑制）、肝肾损害、白细胞减少，皮疹或色素沉着、指甲变薄软等。拟生育者宜暂缓使用或忌用。

8、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）商品名依木兰，为抗嘌呤代谢药物，可通过对RNA代谢的干扰而具有免疫抑制作用。用法：一般100mg/d，维持量为50mg/d。

副作用：胃肠道不适、骨髓抑制（粒细胞缺乏）、肝功能异常、脱发、皮疹，偶见药物热、胰腺炎等。对精子、卵子有一定损害，有致畸作用。

服药期间需监测血象与肝肾功能。

9、环孢素（Cyclosporin，Cs）为免疫抑制剂，优点是没有骨髓抑制作用。用法：为3～5mg/kg/日。首剂2.5mg/kg/d，分2次服用，间隔12小时，以后每2～4周增加0.5mg/kg/d，直到出现疗效或最大剂量5mg/kg/d。维持量2～3mg/kg/日。有高血压和肾毒性（剂量依赖性的肾功能损害）等副作用，主要限于难治性RA的治疗。

肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂

①依那西普（Etanercept）：是可溶性TNF受体融合蛋白；

用法用量：

②英夫利昔单抗（Infliximab）：是人鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体；

③阿达木单抗(adalimumab)：重组抗人肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab)是抗CD20的人鼠嵌合性单克隆抗体，IL一6拮抗剂(tocilizumab)：主要用于中重度RA，对TNF—a拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。推荐的用法是4～10m以g，静脉输注，每4周给药1次。常见的不良反应是感染、胃肠道症状、皮疹和头痛等。4．2．3．3IL_l拮抗剂：阿那白滞素(anakinra)是目前唯一被批准用于治疗RA的IL-1拮抗剂。推荐剂量为100mg,／d，皮下注射。其主要不良反应是与剂量相关的注射部位反应及可能增加感染概率等。4．2．3．4抗CD20单抗：利妥昔单抗(rituxiaIIIb)的推荐剂量和用法是：第一疗程可先予静脉输注500．1000mg，2周后重复1次。根据病情可在6—12个月后接受第2个疗程。每次注射利妥昔单抗之前的