氟康唑的合成工艺进展

氟康唑的合成工艺进展

氟康唑（flucan），casno.骨架号：86386-73-4，merck号4518，化学名称：-（2，4-二氟丁基）-（1h-1，2，4-3，1h-1，2，4-3，1-甲醇），英文名称：-（2，4-difolophench）-（1h-1，2，4-trol-1ylmethyl）-1h-1，2，4-trol-1ethal。外观为白色至带黄白色结晶粉末,略有异臭,味苦,易溶于醋酸、甲醇、乙醇,较易溶于无水醋酸,难溶于水,在乙醚中几乎不溶。熔点:138～140℃。分子式:C13H12F2N6O,分子量:306.27,结构式如下:1真菌感染治疗氟康唑可抗真菌,其作用机理是抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶,使麦角甾醇合成受阻,破坏真菌细胞壁的完整性,从而影响真菌的生长、繁殖。该产品对白色念珠菌、须发癣菌、犬小豹子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。临床主要用于治疗急性或复发性阴道念珠菌病、鹅口疮(包括继发性恶性疾病或爱滋病的免疫功能受损者)、萎缩性口腔念珠菌病、霉菌性脑膜炎或颅内感染、伴发爱滋病的隐球菌性脑膜炎、环孢子菌病、浅表皮肤真菌感染、与连续非卧床腹膜透析有关的霉菌性腹膜炎等。可代替两性霉素B作为爱滋病患者隐球感染的长期治疗,并有可能作为肺部真菌感染的治疗药物。该药品可外用、内服、注射,应用十分广泛。2准备方法2.1,4-二氟-2-1h-1,2,4-三氮唑-1-基苯乙酮的合成(1)制法1将1,3-二氟苯与三氯化铝于室温下混合,再与乙酰氯于搅拌条件下反应5h,加入氯仿,并将反应物冷却至室温。分离氯仿层,用水洗两遍,减压蒸去溶剂,得到淡黄色固体,在正己烷中重结晶,得到2-氯-2,4-二氟苯乙酮纯品(产率73%)。熔点:47～49℃(文献报道:46.5℃)。将1,2,4-三氮唑和三乙胺溶于乙酸乙酯中,回馏,加入溶解在乙酸乙酯中的2-氯-2,4-二氟苯乙酮,反应物回馏6h,冷却至室温。过滤除去不溶物,用去离子水洗两次,减压蒸馏除去溶剂,粗产品溶于乙酸乙酯中,用25%的氯化氢异丙醇溶液处理。将反应物降温至0℃,保温1h,过滤收集结晶,并在空气中干燥至恒重。得到2,4-二氟-2-(1/H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯乙酮的盐酸盐(产率40%)。熔点:167～170℃。也可使用如下方法:在甲苯中加入碳酸钠和1,2,4-三氮唑,回馏,加入溶解在甲苯中的2-氯-2,4-二氟苯乙酮,回馏3h,反应生成的水利用分水器分离。反应完毕,降温至室温,加水,分离甲苯层,减压蒸去溶剂,得淡棕色固体,用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到2,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯乙酮(产率87%)。熔点:103～105℃。2,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯乙酮与碘化三甲基硫酰(trimethylsulfoxoniumiodide,CAS:1774-47-6)、溴化四丁基铵与甲苯和氢氧化钠的溶液混合,反应3h。分离甲苯层,真空浓缩至110mol,加入150ml乙酸乙酯,加入溶有16.6g(0.172ml)甲基磺酸的乙酸乙酯(20ml),再加入100ml乙酸乙酯,0℃下搅拌1h,得到43g1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环丙基]-1H-1,2,4-三氮唑甲基磺酸盐(收率56%)。将20g以上粗产品溶于140ml工业醇中(如甲醇与乙醇的混合物),加入2g活性炭,过滤,浓缩至100ml。0℃下搅拌1h,过滤得到7.8g(产率39%)产品A(见图1)。熔点:128～129℃。将产品A、1,2,4-三氮唑及无水碳酸钾加到二甲基甲酰胺中,90℃下搅拌反应4.5h。冷却至室温,加水,用氯仿萃取两次,合并有机相,用去离子水洗涤,再用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏。将所得产品溶于异丙醇,加入活性炭,过滤浓缩,抽滤,于空气中干燥,得到标题产品(产率44%)。熔点:139～140℃。(2)制法2将1-溴-2,4-二氟苯溶解于乙醚中,-78℃下搅拌反应,再加入溶有正丁基锂的正己烷溶液,搅拌,滴加1,3-二氯丙酮的乙醚溶液,-79℃下搅拌反应30min。0℃下加入冰醋酸的丙酮溶液和水,分离有机相,水相用新鲜丙酮萃取一次,合并有机相,用硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到淡黄色油状液体,其中主要成分是1,3-二氯-2-(2,4-二氟)苯丙醇。将其溶于二甲基甲酰胺中备用。在以上溶液中加入1,2,4-三氮唑和无水碳酸钾,将反应物加热到70℃,保温18h后倒入水中,用乙酸乙酯萃取两次,合并萃取液,用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏,得到胶状物。用270～400目硅胶作色谱柱,以溶有3%甲醇的氯仿作流动相进行色谱分离,得到2-(2,4-二氟)-1,3-双(1H-1,2,4-三氮唑)苯丙醇(产率46%)。熔点:138～140℃。最后用乙酸乙酯/正己烷重结晶。2.2氟康唑的合成将1-甲基-1,2,4-三氮唑的四氢呋喃溶液与甲基锂、2,4-二氟苯甲酰氯于15～25℃下进行反应,再将温度升高到65～67℃,可得到氟康唑。2.3氟康唑的合成化合物Ⅰ与1,2,4-三氮唑在甲腈中于碳酸钾的作用下生成Ⅱ,在水中将其用高锰酸钾处理生成Ⅲ,在氯仿中与碳酸钾和磺酰氯反应生成Ⅳ,在二甲基甲酰胺中与1,2,4-三氮唑的钠盐反应生成V,再经水解生成氟康唑。2.4氟康唑的合成将1-(溴甲基)-1,2,4-三氮唑溶于乙酸乙酯中,再滴加到含有镁的乙酸乙酯中,混合物回馏,冷却,与溶有2,4-二氟苯丙酮的乙酸乙酯反应,得到26g氟康唑。2.5以镁为原料的氟康唑试剂1-氯甲基-1,2,4-三氮唑与镁在四氢呋喃中反应,用1,2-二溴乙烷作指示剂制备格林试剂,该试剂与2,4-二氟苯丙酮反应制得氟康唑。2.6氟三氮唑乙酰苯磺酸的合成将2,4-二氟溴苯的四氢呋喃溶液滴加到含有镁粉的四氢呋喃中,以1,2-二溴乙烷为指示剂制备格林试剂,该试剂与双(三氮唑丙酮)反应制得氟康唑,产率45%。2.7CA:Vol.106,67326m,西班牙专利:549022(氟康唑中间体的制备)Ⅰ由二氟(三氮唑)乙酰苯与Ⅱ反应制备,产率55%。2.8CA:Vol.139,122t,欧洲专利:96569(氟康唑中间体的制备)将2-(2’,4’-二氟苯基)-1,2-二氯-1-乙醇与1,2,4三氮唑、碳酸钾反应生成Ⅰ(X=OH,R=2,4-二氟苯基),再与SOBr2于甲睛中反应生成Ⅰ(X=Br,R=2,4-二氟苯基)。目前关于氟康唑的合成报道还有很多,国内也有人在做相关研究。3氟康唑的生产由于氟康唑的治疗范围广、疗效好,国内外众多厂家纷纷开发该产品。国内现研制生产该产品的单位有:广东太阳神集团荔城制药厂、上海信谊药业有限公司、林州亚神制药有限公司、重庆医药工业研究院、海南曼克星制药厂、石家庄制药集团公司、常州新华实业总公司等单位。国外生产氟康唑的公司有Pfizer公司(美国)、Biolab公司(泰国)、Cipla公司(印度)、Bussie公司(哥伦比亚)、Vita公司(西班牙)。由于爱滋病在非洲盛行,国际社会已要求拥有氟康唑专利的公司允许其他公司免费使用其专利,以减低治疗爱