对比剂肾病课件

比照剂诱导的急性肾损伤〔CIAKI〕

比照剂肾病〔CIN〕四川大学华西医院心内科王勉内容CIAKI的定义CIAKI的流行病学及危险因素CIAKI的发病机制CIAKI的临床证据CIAKI的预防CIAKI的定义

比照剂肾病(CIN)---大家熟知的并发症早在1985年,Moran与Myers就发现在使用了比照剂以后，肾小球滤过率会立刻降低，然后再逐渐地恢复到正常水平，由此便建立起比照剂对肾功能产生影响的概念。1999年欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)比照剂平安委员会(ContrastMediaSafetyCommittee,CMSC)将比照剂肾病(ContrastInducedNephropathy,CIN)定义为：在缺乏其他病因的情况下，于血管内注射比照剂后3天内出现肾功能受损〔血清肌酐较基线值升高超过25%或44μmol/L〕的情形。MorcosSK,ThomsenHS,WebbJAWetal(1999)EurRadiol9:1602–1613CIN〔比照剂肾病〕

CIAKICONTRASTINDUCEDACUTEKIDNEYINJURY

比照剂诱导的急性肾损伤

CIN——No.3医院获得性肾功不全AmJKidneyDis2002;39:930–936.CIN增加严重心血管事件和终末期肾病CircCardiovascInterv.2021;6:37-43.CIAKI的流行病学和危险因素

CIAKI的流行病学一般人群CIAKI的发生率约为0.6%-2.3%经皮冠脉介入术(PCI)患者CIAKI发生率约为1.5%-13.0%静脉注射比照剂后在GFR>45ml/min的人群中CIAKI的发生率<1%，在GFR<45ml/min的人群中CIAKI的发生率为5-20%高风险人群CIAKI发生率可高达40%-50%CIAKI是造成医源性急性肾衰的第3大原因，占医源性急性肾衰的10%RMehran,ENikolsky.KidneyInternational(2006)69,S11–S15Katzberg&Barrett,Radiology2007;243:622-628WeisbordSDetal,ClinJAmSocNephrol2021;3:1274-1281CatheterizationandCardiovascularInterventions75:S15–S20(2021)肾衰或肾病是比照剂导致死亡的主要原因WysowskiDK,NourjahP.AJR.2006;186(3):613-615.死亡原因发生率(%)

肾衰或肾病58过敏性休克和过敏反应19心肺功能停止10呼吸衰竭8卒中和脑缺氧4与患者相关的因素 动脉内给药前eGFR低于60mL/min/1.73m2静脉内给药前eGFR低于45mL/min/1.73m2尤其是在合并以下情况：糖尿病肾病脱水充血性心力衰竭(NYHA分级为3-4级)及左心室射血分数低下近期心肌梗死(<24h)主动脉内气囊泵(IABP)围手术期低血压低红细胞压积年龄大于70岁合并使用肾毒性药物或可疑急性肾功能衰竭ESURGuidelinesonContrastMedia9.0CIAKI的危险因素ESURGuidelinesonContrastMedia9.0CIAKI的危险因素与操作程序相关的因素

动脉内给予比照剂使用高渗性比照剂使用大剂量比照剂在几天内屡次使用比照剂MehranR,AymongED,NikolskyEetal.JACC.2004;44:1393-1399.CIAKI风险评估量表低血压对比剂剂量主动脉内球囊反博IABP年龄>75岁贫血糖尿病充血性心力衰竭危险因素554533每100ml为14血肌酐浓度＞1.5mg/dl或eGFR40-60为220-40为4<20为6计算分值风险评分CIAKI风险透析风险0-57.5%0.04%6-1014.0%0.12%11-1626.1%1.09%≥1657.3%12.6%CIAKI的发病机制

含碘比照剂的药代动力学Perssonetal.KidInt2005比照剂的性质与CIAKI的发病机制比照剂不被代谢不与相关蛋白结合不存在肾外排泄途径因为从肾脏去除，因此会对肾脏尤其是功能受损的肾脏带来负担。Seeligeretal.EHJ(2021)33,2007-2021比照剂的性质与CIAKI〔CIN〕的发病机制对比剂细胞毒性粘度内皮损伤肾小管损伤NO下降氧化应激血管收缩血液粘度增加肾髓质灌注降低肾髓质缺氧肾小管液粘度增加肾小管压力增加尿流率下降肾内对比剂潴留肾间质压力增加肾小球滤过率下降CIAKI的发生是多因素共同作用的结果，不能用单一因素去解释。粘度是影响CIAKI发生的重要因素R=η*8*l/π*r4根据Poiseuille〔泊肃叶〕定律R：流体阻力；r：管道半径；l：管道长度；η：液体粘滞系数；∆P:压力差Q=∆P*π*r4/η*8*l由以上定律可以得出结论：可计算通过肾直小血管的血流量Q血液粘度增加时，肾脏血流量减少，肾脏灌注降低。肾小管液粘度增加时，尿流量减少，尿流率下降，肾脏排泄时间延长。高粘滞度——肾髓质血流减少JAmSocNephrol18:2912–2920,2007高粘滞度——肾排空减缓InvestRadiol2021;45:255–261.高粘滞度——小便量减少Radiology2021;256:406–414第21页

渗透压(mOsm/kgH2O)粘度(mPa•s)2,0001,5001,000500345678910111213血浆渗透压等渗比照剂37℃300mgl/ml*高渗对比剂1

Ioxitalamin2泛影葡胺11256781血液粘度〔正常范围〕21

碘克沙醇(320)

低渗比照剂1碘普罗胺2

碘海醇3碘佛醇4碘帕醇5碘比醇6碘美普尔7碘喷托8碘克酸

(320)高渗比照剂等渗比照剂低渗比照剂*除另有说明外〔来源：产品PLS〕并非所列的所有产品都在中国上市3不同X射线比照剂的渗透压和粘度不同数据来源于相应产品的说明书4不同比照剂粘度比较经肾脏转运时间：低渗比照剂vs.等渗比照剂〔猪〕Jostetal.InvRad2021等渗比照剂粘度高，可导致肾内通过时间延长渗透压和肾毒性

2021碘比照剂血管造影应用相关不良反响中国专家共识当肾小管液的渗透压超过周围肾髓质的渗透压时才会发生高渗透压对肾小管细胞的直接损伤，渗透压和肾毒性的这种关系只在渗透压大于800osmol/kgH2O的高渗比照剂中被观察到，因为只有这些比照剂才可能在肾小管内被浓缩到达这样的程度。因此，当比照剂的渗透压低于800mosmol/kgH2O时，渗透压已不是影响CIAKI发生的重要因素，这在低渗比照剂〔渗透压为400～800mosmol/kgH2O〕与等渗比照剂〔250～350osmol/kgH2O〕及高渗比照剂〔渗透压为1000～2500mosmol/kgH2O〕的对照研究中得到证实。低/等渗比照剂时代，渗透压不再是影响CIAKI发生的重要因素肾髓质渗透压梯度——肾皮质与血浆是等渗的，而在肾髓质那么不同。髓质部组织液与血浆的渗透浓度之比，随着髓质外层向乳头部深入而逐渐升高，分别为2.0、3.0、4.0肾髓质的渗透压梯度现象第24页

低/等渗比照剂时代，渗透压不再是影响CIAKI发生的重要因素肾脏受损危险区域：肾脏外髓质(400-600mosm/KgH2O)CIAKI发生时，肾外髓质是最容易受损的部位，而该部位的渗透压为400-600mosm/KgH2O，是高于血浆渗透压〔290mosm/KgH2O〕的；因此，LOCM在肾髓质并不太可能会因渗透压而使肾小管细胞受损。2005年RicharedSolomon指出，当比照剂渗透压低于800mosm/kgH2O时，粘度是影响CIAKI发生的更重要因素。RicharedSolomon.KidneyInternational2005(68):2256-2263.CIAKI的临床证据

RIFLE(ADQI)标准的阈值更高。急性肾功能不全的RIFLE标准Bellomoetal.CritCareMed2004血清肌酐升高50%或GFR测量值下降>25%血清肌酐升高100%或GFR下降>50%血清肌酐升高200%或GFR下降>75%持续性ARF=肾功能完全丧失>4周终末期肾病Risk风险高特异性高敏感性Injury损伤Failure衰竭Loss丧失ESRD终末期肾病临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性“报告CIAKI时缺少标准的定义。〞在临床试验中所使用的CIAKI的典型定义临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性ACR,ManualonContrastMedia,Version7.0,2021()CIAKI通常被定义为血清肌酐水平出现较基线值的一过性或长期性升高

≥0.5mg/dl(或≥1.0mg/dl)

>25%(或>50%)

在1-7天内(只有在缺乏其他病因的情况下才成立，而实际上很少对此进行评估)血清肌酐水平受许多因素影响Newhouseetal.AJR2021细胞外容积肌酐药物饮食肌肉质量感染分泌滤过临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性CIAKI的诊断容易因住院〔饮食改变等〕受到寄生[杂散]效应的影响Newhouseetal.AJR2021常见的CIAKI定义患者比例(%)2520151050510152001234天升高25%升高33%升高50%下降25%下降33%下降50%住院患者在未使用比照剂情况下的血清肌酐水平变化曲线(n=32,000名患者)临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性静脉用药时的CIAKI——即便是风险患者出现严重不良结局的情况也很罕见Katzberg,Lambda.RadiolClinNA2021对比剂肾毒性与对比剂静脉给药应用于肾功能不全患者CT对比剂增强检查所带来的严重不良结局研究对比剂前瞻性设计CIAKI定义发生率（%）透析死亡Tepel等(2000)LOCM是

SCr≥0.5mg/dL9/42(21)0/420/42Barrett等(IMPACT，2006)LOCM是

SCr≥0.5mg/dL2/153(1.3)0/1530/153Thomsen等(ACTIVE,2007)LOCM是

SCr≥0.5mg/dL5/148(3.4)0/1480/148Kuhn等a

(PREDICT,2008)LOCM是SCr≥25%13/248(5.2)0/2480/248Nguyen等(2008)LOCM是

SCr≥0.5mg/dL13/117(11.1)0/1170/117Weisbord等(2008)LOCM是

SCr≥0.5mg/dL13/367(3.5)0/3670/367总计

55/1,075(5.1)0/1,0750/1,075小结•肾功能不全患者使用低渗对比剂后CIAKI发生率为5.1%•肾功能不全患者对照组的CIAKI发生率为5.9%a所有患者均患有肾功能不全及糖尿病CIAKI=比照剂肾毒性；LOCM=低渗比照剂；RI=肾功能不全；SCr=血清肌酐水平

全部为前瞻性研究，患者存在肾功能不全±糖尿病临床证据：CIAKI的定义存在相当大的局限性

NEPHRIC研究的研究者：PeterAspelin,M.D.,Ph.D.;PierreAubry,M.D.;Sven-GöranFransson,M.D.,Ph.D.;RuthStrasser,M.D.,Ph.D.;RolandWillenbrock,M.D.;andKnutJoachimBerg,M.D.,Ph.D.

…与使用低渗非离子型比照剂相比，高风险患者在使用等渗比照剂碘克沙醇时发生比照剂肾病的风险明显降低。

由AmershamHealth提供资助接受血管造影的高风险患者中的肾毒性高级别/高影响力的发表文献如NEPHRIC研究所提供的数据长期以来滋养了这样一种断言——渗透压是含碘比照剂的关键特性，因此等渗比照剂优于低渗比照剂。肾脏平安性被看作是含碘比照剂的决定性平安话题。Aspelinetal.NEJM2003“等渗假设〞

风险患者中CIAKI的临床数据-NEPHRIC研究结果支持等渗对比剂结果保持中立或支持低渗对比剂采用替代终点的多中心随机盲法对照研究PREDICT(IV，碘帕醇)(n=248)(AJR08)ACTIVE(IV，碘美普尔)(n=148)(InvRad08)IMPACT(IV，碘帕醇)(n=135)(InvRad07)#采用替代终点的单中心随机盲法对照研究Nguyen等(IV，碘普罗胺)(n=117)(Radiology08)*Carraro等(IV，碘普罗胺)(n=64)(EurRad98)其他方法学

Uder荟萃分析(IA/IV低渗对比剂)(n=1,842)(Radiology08)Heinrich等,荟萃分析(Radiology08)From等,病例匹配(IV，碘海醇)(n=794)(ActaRadiol08)*不一致的结果——在所定义的比照剂肾病定义中仅有一种具有显著性#两项有效性研究的汇总数据〔FDA评估〕风险患者的临床数据

低渗比照剂vs.等渗比照剂：静脉使用结果支持等渗对比剂结果保持中立或支持低渗对比剂采用替代终点的多中心随机盲法对照研究NEPHRIC(碘海醇)(n=129)(NEJM03)DIRECT(碘普罗胺)(n=562)(EuroPCR11)Shin等(碘普罗胺)(n=420)(AmJCard2011)Laskey等(碘帕醇)(n=516)(AHJ2009)Laskey等(碘帕醇)(n=418)(AmHeartJ09)CARE(碘帕醇)(n=414)(Circ.07)Chalmers与Jackson(碘海醇)(n=102)(BJR99)ICON(碘克酸)(n=145)(JACC09)Juergens等(碘普罗胺)(n=191)(InternMedJ09)VALOR(碘佛醇)(n=259)(AHJ08)CONTRAST(碘美普尔)(n=325)(CircCardInt2009)采用替代终点的单中心随机盲法对照研究Nie等(碘普罗胺)(n=208)(CathCardInt08)**RECOVER(n=275)(碘克酸)(JACC06)**Juergens等(碘普罗胺)(n=191)(IntMedJ2009)Feldkamp等(碘普罗胺)(n=221)(ClinNephr06)*(低风险)Chalmers与Jackson(碘海醇)(n=102)(BJR99)其他方法学McCullough*等：GEHC临床试验数据库(IA/IV,低渗对比剂)的荟萃分析(n=2,727)(JACC07)Reed等：荟萃分析(低渗对比剂)(n=1,748)(JACC09)瑞典登记研究*(碘克酸，碘海醇)(n>55,000)(KidInt06)美国登记分析*(低渗对比剂)(n=58,597)(JInvCar10)

Uder荟萃分析(IV/IA,低渗对比剂)(n=1,842)(Radiology08)Solomon等：汇总分析(IA/IV,低渗对比剂)(n=1,365)KidneyInt05)*分析人群包括了属于其他风险类型的人群。**不一致的结果——在所定义的比照剂肾病定义中仅有一种具有显著性风险患者的临床数据

低渗比照剂vs.等渗比照剂：冠脉介入结果支持等渗对比剂结果保持中立或支持低渗对比剂多中心、随机、盲法对照研究PREDICT(IV，碘帕醇)(n=248)(AJR08)CARE(IA，碘帕醇)(n=414)(Circ.07)RECOVER(n=275)(IA，碘克酸)(JACC07)COURT(n=815)(IA，碘克酸)(Circulation00)

Chen等：(IA，碘普罗胺)(n=592)(EuroIntervention12)单中心、随机、盲法对照研究CONTRAST(IA，碘美普尔)(n=325)(AbstrACC08)

RECOVER(n=275)(IA，碘克酸)(JACC07)CONTRAST-AMI(IA，碘普罗胺)(n=475)(AmJCardiol12)登记研究

From等,病例匹配(IV，碘海醇)(n=794)(Acta

Radiol08)瑞典登记研究(IA，碘克酸，碘海醇)(n>55,000)(KidInt06)风险患者的临床数据

低渗比照剂vs.等渗比照剂：临床硬终点NEPHRIC研究

(碘克沙醇vs.碘海醇)——结果唯一一项取得一致结果的研究，但研究患者总人数仅为129名该研究提出了“等渗假设〞，但从未得到更大样本量的临床试验的一致证实2/6417/650510152025碘克沙醇碘海醇CIAKI的发生率（%）对比剂类型“等渗假设〞

风险患者中CIAKI的临床数据-NEPHRIC研究Aspelinetal。NEJM2003基线不平衡

NEPHRIC研究的局限性患者的人口统计学与基线特征I特征碘克沙醇组(n=64)碘海醇组(n=65)碘克沙醇组减去碘海醇组的差值(95%Cl)年龄（岁）71.1±6.070.6±8.60.5(-1.9至3.2)性别（患者数）

男性

女性41233530体重(千克)76.5±12.477.2±14.4-0.7(-5.3至4.0)体重指数26.8±3.428.5±5.1-1.7(-3.1至-0.2)糖尿病病程（年）12.8±9.818.0±12.2-5.2(-9.5至1.0)基线血清肌酐浓度（mg/dl）1.49±0.531.60±0.52-0.11(-0.29至0.07)基线肌酐清除率（mL/min）50.1±12.847.3±16.62.8(-2.5至7.7)以前含碘对比剂的检查数7546接受了冠脉造影（患者数）6264所确定的病变血管数（患者%）1>114722265接受了PTCA（患者%）1725完成的主动脉股动脉血管造影（患者数）21静脉补液量(mL)977±853934±59643(-183至316)对比剂用量(mL)163±88162±821(-27.3至30.3)对比剂总剂量（碘克数）52±2857±29-5(-14.4至5.1)结果为“中性〞的

VALOR研究(碘克沙醇vs.碘佛醇)CIAKI定义：升幅≥0.5mg/dlp=0.78Rudnicketal.AHJ202134/15634/1430510152025碘克沙醇碘佛醇CIAKI的发生率（%）对比剂类型NEPHRICII研究(碘克沙醇vs.碘帕醇)CIAKI定义：血清肌酐水平的升幅>0.5mg/dlp=0.14Laskey,Aspelinetal.AHJ202120/21511/2030510碘克沙醇碘帕醇CIAKI的发生率（%）对比剂类型‘NEPHRICII’研究(n=526)未能证实NEPHRIC研究(n=129)的结论〔而且显示出了不利于威视派克的趋势〕DIRECT研究在肾脏风险患者中的至今规模最大、前瞻性、多中心、随机化的比照剂对照研究NEPHRIC(n=129)–NEJM2003(碘海醇)VALOR(n=259)–AHJ2021(碘佛醇)CARE(n=414)–Circulation2007(碘帕醇)Laskeyetal.(‘NEPHRICII’)(n=516)–AHJ2021(碘帕醇)Shinetal.(‘RECOVERII’)(n=420)–AmJCard2021(碘普罗胺)DIRECT(n=562)–EuroIntervention2021(碘普罗胺)DIRECT研究——至今规模最大、前瞻性对照研究

DIRECT研究：碘普罗胺与碘克沙醇在562名接受心导管术的肾功能损害患者中的肾脏耐受性。

Yundai

Chen,ShunyingHu,YinLiu,RuZhao,LefengWang,GuoshengFu,QingHe,XiSu,YangZheng,XiangqianQi,HuiliangLiu,JiananWang,WeiGao,MingshengWang,ShaowenLiu,XingZheng,BenHe,PingYang,ShenghuaZhou,Chuanyu

Gao,Chunguang

Qiu转载自：EuroPCR与欧洲经皮心血管介入学会(EAPCI)官方期刊

Huetal.EuroIntervention2021DIRECT研究结果Huetal.EuroIntervention20211/2841/27700.51.0碘克沙醇碘普罗胺CIAKI的发生率（%）对比剂类型CIAKI定义：增幅>50%R(风险)RIFLEp=0.99如果严格进行水化，那么在导管室接受冠脉介入诊疗的肾功能损害患者的CIAKI发生率低。碘普罗胺与等渗比照剂〔碘克沙醇〕之间无差异。在冠脉造影中对于CIAKI，碘克沙醇并无优效性(患者人数=1,748名)。

该荟萃分析中并未纳入Laskeyetal.及Wesselyetal.研究入组的732名患者；如果纳入将会加强研究结论为中性的力度。Reed等

已发表的临床试验的荟萃分析接受冠脉造影检查的患者的CIAKI风险比〔RR〕森林图Reedetal.JACC2021研究名称检查程序低渗对比剂年各项研究的统计数据CIAKI总发生率风险比与95%置信区间风险比下限上限Z-值p-值碘克沙醇组其他组Andersen冠脉碘克酸19931.0560.06916.2510.0390.9691/361/38NEPHRIC冠脉碘海醇20030.1190.0290.496-2.9240.0032/6417/65RECOVER冠脉碘克酸20060.4610.2340.909-2.2360.02511/14023/135ICON冠脉碘克酸20060.6950.3611.336-1.0910.27512/7118/74Feldkamp冠脉碘普罗胺20061.2430.4983.1030.4660.6419/1058/116CARE冠脉碘帕醇20071.5110.6693.4140.9930.32114/2109/204VALOR冠脉碘佛醇20080.9170.6041.392-0.4080.68334/15634/143Juergens冠脉碘普罗胺20081.1940.7321.9500.7110.47725/9123/100总体0.8150.5501.208-1.0170.309I2=21.34%

0.10.20.512510

支持碘克沙醇

支持低渗对比剂关键性里程碑2021版ACC/AHA指南修订对慢性肾病患者的建议ACC/AHA指南2021在接受血管造影的慢性肾病患者中，首选使用等渗比照剂〔证据水平:A〕2.患者在使用比照剂进行心导管术时应预先接受充分的水化〔157,158〕〔证据水平:B〕新推荐删除的推荐原建议的完整修订——新的聚焦点对慢性肾病患者的建议在接受血管造影的慢性肾病患者中，首选使用等渗比照剂〔证据水平:A〕2.患者在使用比照剂进行心导管术时应预先接受充分的水化〔157,158〕〔证据水平:B〕新推荐删除的推荐在UA/NSTEMI患者中应估算CrCl水平，通过肾脏去除的药物的剂量应予以适当的调整〔证据水平:B〕1.在UA/NSTEMI患者中应估算CrCl水平，通过肾脏去除的药物的剂量应根据具体药物的药代动力学数据进行调整〔155,156〕〔证据水平:B〕3.计算比照剂用量与CrCl的比值对于预测比照剂在不显著增加比照剂肾病风险情况下的最高用量具有价值〔159,160〕〔证据水平:B〕新推荐1.对轻度〔II期〕和中度〔III期〕慢性肾病患者采取侵入性策略是合理的〔155,156,161,162〕〔证据水平：B〕〔侵入性策略在进展期慢性肾病[IV期、V期]的UA/NSTEMI患者中的获益/风险缺少充足的数据支持〕修改后的推荐〔改变措辞使表达更为清楚〕修改后的推荐〔将IIb类调整为IIa类，证据水平从C级调整为B级，并从第3.3章节移出〕WrightRSetal.JAmCollCardiol.2021;57(19):1920-1959低渗或等渗？最新的国际指南均认为低渗和等渗比照剂的肾脏平安性相当。本共识专家委员会认为低渗和等渗比照剂的肾脏平安性相当，二者均可使用。2021碘比照剂血管造影应用相关不良反响中国专家共识CIAKI的预防

水化——减少粘滞度预防CIAKI--水化是关键“比照剂肾病的主要预防措施为保证充分水化。〞(ACR2021)“研究说明，血管造影和/或血管成形术前后的水化是降低比照剂肾病风险最为有效的