慢波睡眠与抑郁症的发病机制

慢波睡眠与抑郁症的发病机制

睡眠和精神障碍之间存在着密切的关系。睡眠障碍常引起抑郁、焦虑等精神症状;而抑郁症患者又多伴有睡眠障碍的表现。临床观察发现失眠症和大多数抑郁症患者都有睡眠总时间减少,睡眠潜伏期延长,觉醒增多及早醒,尤其是慢波睡眠(SWS)即S3、S4减少等表现。实验发现SWS期间体内的生长激素合成和释放增多,故SWS对精神和体力的恢复尤为重要,若SWS减少或消失均可导致机体注意力下降、记忆力减退、精神和情绪紊乱等症状。睡眠和抑郁症患者常伴有中枢5-羟色胺(5-HT)含量的下降,而中枢5-HT含量的改变也可引起明显的睡眠和情绪的变化,5-HT不仅可以通过自身的受体来发挥作用,还可通过对其它神经通路的调节来发挥对睡眠和精神活动的调节功能。由此可见,5-HT与睡眠和抑郁症的发病机制有着密切的联系。1.中枢5-HT能神经元及其纤维投射在中枢神经系统中5-HT能神经元的胞体主要集中在延髓、脑桥和中脑的中缝核,Dahlstrom和fuxe(1964)用字母B表示含5-HT能神经元的细胞群,将从尾侧到吻侧的5-HT能神经元的核团分为9个细胞群B1~B9。此外,蓝斑的腹尾侧部和蓝斑下区的背内侧部也可见少量5-HT阳性细胞,被盖背核周围也有5-HT能神经元,脚间核周围有呈翼状排列的5-HT阳性细胞。孤束核、黑质致密部、下丘脑背内侧核腹部、连合下器最后区、漏斗柄、间脑等处均有5-HT阳性胞体。5-HT能神经纤维几乎遍及整个中枢神经系统,起自B6~B8细胞群包括中缝背核和中央上核的纤维,从腹侧上行,广泛投射到很多脑区与核团,即中脑的脚间核、黑质、被盖腹侧区、内侧缰核、髓板内核、端脑的新大脑皮质、尾核、海马、杏仁核、嗅球内外侧隔核、丘脑的中央核团、中线核、内侧核、束旁核、前腹核复合体和外侧背核、外侧膝状体。起自B3、B5和B6细胞群的纤维,则沿室旁背侧纵束上行,投射到中脑中央灰质和丘脑下部后区。B6~B8的细胞群发出的纤维,还可经小脑脚投射到小脑皮质和中央核;或联同B3和B5细胞群发出的纤维下行到低位脑干,投射到桥脑、延脑的网状结构、背侧被盖、蓝斑及下橄榄复合体。下行投射到脊髓前角和侧角通路主要由B1~B3细胞群发出的纤维组成。中缝核、孤束核、杏仁核、海马、背侧被盖等部位的5-HT神经元和纤维与睡眠调节有关,而情绪活动和行为则受到海马、杏仁核、额叶等处神经元活动的影响。25-HT与睡眠中缝核头端含有大量5-HT能神经元,破坏中缝核头端,非快动眼睡眠(NREMS)完全消失;给猫腹腔注射色氨酸羟化酶抑制剂对氯苯丙氨酸(PCPA)抑制5-HT的生物合成,可引起完全失眠并出现脑桥-膝状体-枕叶(PGO)持久放电,这一效应可被静脉或脑室内注射5-HT前体5-羟色氨酸(5-HTP)消除;用神经毒素5,6-双羟色胺(5,6-DHT)选择性破坏5-HT能神经元末梢,可引起NREMS减少。这些均提示5-HT是引发NREMS的重要递质,其作用部位在中缝核头端。然而近二十年来发现很多事实与上述观点相矛盾:把5-HTP直接注射到中缝核,并不引起NREMS增多;而用微电极技术记录中缝背核5-HT能神经元活动发现觉醒期放电活跃,NREMS期放电减少,快动眼睡眠(REMS)期放电几乎停止。推挽式灌流法或伏安法测定发现,觉醒期间脑组织5-HT和吲哚胺的含量均明显高于睡眠期。根据这些发现Jouvet提出的假说认为:觉醒期间5-HT神经元大量释放的5-HT起着历时性激素作用,可被运输到较远部位,使有关的致眠因子合成,并加以储备,以定时瀑布方式作用于NREMS执行结构,引起睡眠。作者在杏仁核注射5-HTP引起NREMS和REMS增多,其作用可被5-HT受体阻断剂二甲麦角新碱阻断,组织学发现中缝背核和中央上核的5-HT能神经元可投射到杏仁核,而杏仁核又含有大量调节睡眠的化学物质,如一氧化氮、β-内啡肽、生长抑素、肾上腺皮质激素释放因子(CRF)等,那么杏仁核是否可假设为5-HT作用部位值得进一步探讨。脑干中除了5-HT能神经元通路可以调节睡眠与觉醒外,起源于蓝斑处的去甲肾上腺素(NE)神经元通路可组成唤醒系统,起源于背侧被盖和脑桥脚盖核的胆碱(ACh)能神经元通路则参与调节REMS,而这二者均受到5-HT神经元的支配。将5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT微量渗透到背侧被盖和脚间核后,通过微电极记录发现该处产生REM的神经元的放电活动减少,这说明5-HT可通过抑制ACh能神经元的活动,使REMS减少而实现对睡眠和觉醒的调节。α2受体激动剂dexmetomidine使用后,蓝斑和海马区的5-HT及NE均减少;5-HT回收抑制剂色曲林可使突触内5-HT含量升高,同时该区的NE能神经元活动受抑,且连续每天用药两次4天后,即可使β受体下调及敏感性降低,这均提示5-HT通路和NE通路存在着交互关系。脑池注射5,6-DHT可使蓝斑处的NE更新率加快,觉醒时5-HT和NE能神经元放电虽均增加,但对于NE能神经元活动所兴奋的高位脑区,5-HT能神经元的活动却起着抑制作用。这都说明5-HT对蓝斑的NE能神经元活动有调节作用。海马和孤束核的5-HT神经元参与睡眠-觉醒的调节。Marrosu等发现自由活动的猫使用5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT30min后海马区脑电图θ波呈剂量依赖性增加;Viger在猫孤束核注射5-HT后,引起瞳孔缩小、大脑皮层同步放电等睡眠表现,并可抑制网状结构及蓝斑的神经元放电活动。5-HT的受体亚型很多,研究较多的与睡眠有关的受体主要是5-HT1。临床观察到,正常人口服5-HT1A受体激动剂后觉醒增多,而慢波睡眠(SWS)(10天后)和REMS(14天后)减少,且第一天用药后,REMS的潜伏期增加。BLA注射8-OH-DPAT后,动物出现焦虑、NREMS减少,且此效应可被5-HT1A受体阻断剂消除;实验发现硬膜外注射5-HT1A受体激动剂可引起SWS增多,觉醒减少,这可能与定位于脊柱初级传入神经突触前膜的受体被兴奋有关;而将5-HT1A受体激动剂微量渗透到中缝背核可致REMS增加,但其它睡眠-觉醒时相不变,这可能是因为5-HT能神经元的放电减少而引起其纤维投射区如被盖背核、脚间核处5-HT含量下降所致。因为,5-HT1A受体激活后可使突触膜对K+通透性增加而发生超极化,故推测不同区域的5-HT1A受体可能是通过抑制突触前胞体或突触后胞体的活动而调节睡眠的。此外,给大鼠注射5-HT1B受体激动剂CP-94,253可致觉醒增加,SWS和REMS减少,2~4h后出现剂量依赖性REMS的减少,而在对5-HT1B受体缺失的突变体大鼠观察中发现REMS增加,这提示5-HT1B受体可能参与了对REMS的调节。我们在大鼠杏仁核注射cAMP后可引发与注射5-HTP后出现的相同效应,即NREMS增多;且有报道表明5-HT可使cAMP增多;这提示5-HT可能还通过5-HT1受体使cAMP增多而发挥促进睡眠的作用。35-HT与抑郁症随着计算机扫描(CT)、磁共振(MRI)、单光子发射计算机扫描(SPECT)、正电子发射扫描(PET)的临床应用,人们陆续发现抑郁症与某些脑功能损害有关。Baxter等用PET调查发现,抑郁的严重度和左额中回/大脑半球的葡萄糖代谢呈负相关,提示左额叶功能异常与抑郁症的发生有密切关系。Ebert用SPECT研究表明,睡眠剥夺治疗有效前的抑郁症病人海马、颞叶底部的血流量比对照增加,而情绪改善后,血流量随之下降,提示血流量的增高可能是抑郁症的症状所引起的;同时还发现抑郁症患者的杏仁核不易被激活,这些均提示抑郁症的发病可能与这些核团的功能障碍有关。临床研究发现,抑郁症患者脑内5-HT含量减少,而5-HT涉及情感、睡眠、警觉、记忆和食欲等的调节,严重抑郁症病人以上的功能均有不同程度的紊乱。在利血平所致的抑郁动物模型中也发现,5-HT的含量及其代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)均下降。SPECT结果显示重症抑郁症患者中脑处5-HT转运蛋白明显减少。色氨酸是5-HT前体,它可加强单胺氧化酶和三环类抗抑郁药的抗抑郁作用;有些病人在摄入薯条、玉米片后,情绪得到改善,这可能与高碳水化合物可使血色氨酸浓度增加而间接提高5-HT含量有关。另一种5-HT前体5-HTP也能增强抗抑郁药的作用,还可单独用以治疗抑郁症。而用PCPA抑制5-HT的合成可使治疗缓解的抑郁症复发。部分抑郁症患者脑脊液中5-HIAA的含量明显降低,而脑脊液中5-HIAA降低的抑郁症患者暴力冲动性自杀的危险性较大,经抗抑郁治疗症状好转后,5-HIAA也回升。5-HT再摄取抑制剂通过抑制突触前膜5-HT的再摄取,使突触间隙中可利用的5-HT增多,从而加强5-HT能神经元传递而发挥抗抑郁作用。睡眠剥夺也可改善抑郁症症状,研究表明睡眠剥夺后,海马、下丘脑、额叶的5-HIAA和5-HT的比值上升,Gardaer发现剥夺睡眠后,8-OH-DPAT抑制神经元活动的效应减轻或消失,并可使中缝背核的5-HT能神经元放电增加,这提示剥夺睡眠之所以可产生抗抑郁作用,可能就在于其兴奋了中枢5-HT能神经元。上述资料表明抑郁症的发病机制与中枢神经系统中5-HT的低下有关。通过微量离子渗透技术测量强迫游泳实验中大鼠纹状体、额叶、海马区、杏仁核和外侧中隔核的细胞外5-HT含量发现,纹状体中5-HT含量增多,杏仁核和中隔核的5-HT含量下降,而额叶和海马区的5-HT含量无明显变化,但这五个区域的5-HIAA含量均减少;这提示抑郁症的发病可能与这些核团的5-HT功能状态有关。我们在杏仁核注射5-HTP,可使觉醒状态下的大鼠自发活动增多(踩格数和修饰次数均增多),以及游泳不动时间缩短,其效应可被5-HT受体阻断剂二甲麦角新碱所阻断,提示,杏仁核的5-HT含量增加可提高觉醒状态时大脑皮层的兴奋,具有明显的抗抑郁作用;而在大鼠杏仁核注射二甲麦角新碱可使自发活动减少,游泳不动时间延长,类似于抑郁症患者行为异常,提示杏仁核的5-HT功能低下与抑郁症的发病机制有关[待发表]。嗅球切除也可使大鼠产生抑郁症症状,并伴有活动过多的表现,使用5-HT1A激动剂(+)-S-20499可消除开野实验中嗅球切除动物的活动过多的表现,并伴有5-HT2受体密度的明显下降,这说明嗅球切除所致的抑郁症可能与5-HT1A及5-HT2受体紊乱有关。有自杀倾向的抑郁症患者常伴有中枢5-HT含量的下降,研究自杀的抑郁症患者的5-HT受体功能发现,用了5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT后,中缝背核5-HT1A受体与8-OH-DPAT的结合力明显增加,同时还发现其5-HT2A受体最大结合数目也增多,这说明抑郁症患者的自杀倾向可能是因为5-HT1A受体的结合力增加、5-HT2A受体的上调,导致了5-HT能神经元受抑制而使5-HT释放减少所致。业已证实抑郁症患者的5-HT2受体敏感性降低,经治疗后恢复正常;PET研究表明5-HT2受体的浓度与抑郁症患者的情绪好转有相关性。Berendsen发现5-HT1A、5-HT1C、5-HT2受体兴奋所致的行为效应可被长期应用抗抑郁药或脑损伤所改变,因此他认为,抗抑郁药的重要功能在于重建抑郁症患者体内5-HT1A、5-HT1C、5-HT2受体的失衡状态,也就是说,正是由于5-HT1A、5-HT1C、5-HT2受体的功能紊乱而导致了抑郁的产生。5-HT3受体激动剂可缩短大鼠在强迫游泳实验中的不动时间,而显示出抗抑郁作用;在大鼠杏仁核内注射5-HT3受体拮抗剂BRL46470A可引起焦虑,故推测5-HT3受体