制药企业质量控制与质量保证（GMP课件）

质量控制与质量保证1234质量控制实验室检验管理留样管理持续性稳定性考察通过科学性、正确性和有效性进行的质量控制和质量保证，为产品出具准确、可靠的质量分析报告以证明所生产的产品质量是否安全、有效和符合要求如何科学性、正确性和有效性进行的质量控制和质量保证的工作的展开和可持续性发展质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样、检验和产品稳定性考察和市场不良反该样品的复核等工作。实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。质量风险管理是本版《药品生产质量管理规范》重要的理念第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。质量风险管理与质量控制和质量保证的关系《药品生产质量管理规范》所控制的目标就是基于对质量风险的控制来达到我们为之所进行的一切努力的总目标——保证产品安全、有效，质量可靠符合要求。风险:危害发生的可能性及危害的严重性的集合体可能性:危害可能的概率与频率严重性:危害造成的后果的严重程度危害:对健康造成的损害——产品质量(安全性、有效性、质量)的损失或可用性问题所导致的危害质量控制和质量保证是质量风险管理最重要技术支撑人员设施仪器和试剂文件质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理本企业一个或多个实验室。质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核，具体职责如下。（1）执行物料、产品、成品的内控标准及化验室和检验操作规程的有关标准和规。（2）正确使用检验用仪器及计量器具，做好计量器具校准、检定管理工作。（3）负责对检测数据和化验结果进行复核。（4）向有关部门汇报质量检验信息，为纠正偏差和提高产品质量提供依据。（5）负责对标定检定用标准品。（6）对物料、产品进行抽样、检验、留样、样品持续性考察，并出具检验报告。（7）执行物料产品和成品的内控标准和检验操作等实验室规程。（8）负责测洁净室（区）的尘粒数和微生物数。

质量控制实验室应当配备《中国药典》、标准图谱等必要的工具书。质量控制实验室的文件应当符合文件系统的原则，并配备下列文件。（1）质量标准；（2）取样操作规程和记录；（3）检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；（4）检验报告或证书；（5）必要的环境监测操作规程、记录和报告；（6）必要的检验方法验证报告和记录；（7）仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。子任务一：质量控制实验室一、质量控制和质量保证的第一大要素---人员（一）诚信第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。任何一个从事质量检验和质量管理的人员，他的职业生涯应始终以真实诚实为地线在检查中真实性的问题常在下列的记录中可见:1，环境的记录2，仪器的使用记录3，各个中间体的在线检验记录4，水系统、净化空气系统的在线监控和维护保养记录5，各个原、辅料的进库检,6，成品出厂检验（一些鉴别）7，仪器的SOP在检查中真实性的问题常在现场检查中可见:1，仪器性能2，特殊的试剂3，稳定性图谱的调用伪造环境的记录、仪器的使用记录、各个原、辅料的进库检验和成品出厂检验的记录有诚信不良记录的人员不适应从事质量检验和质量管理工作（二）数量、资格、职责、能力、培训第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第十二条质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第二十三条质量管理负责人（一）资质：质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。第二十五条质量受权人（一）资质：质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。质量控制实验室的检验人员职责:1、确认实验条件2、按规定的标准和相应的的操作规程操作3、真实的记录实验过程、计算结果4、及时的实事求是的报告不合格及异常情况5、妥善的保留样品直至实验结果审核通过6、实事求是的报告所有经手检验的实验结果，并保留所有的实验记录。质量控制实验室的管理人员职责:1、监督实验室流程的有效实施和管理2、制定样品接受规程3、确保实验用的相关物料和仪器设备的使用和控制4、制定实验结果的评估批准程序5、对实验室的流程实施有效的管理6、评估批准实验结果7、决定实验室多余样品的处置检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验工作量（包括检验项目的数量和频率）的相符性。检验人员的技术水平的质量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验技术难度相符性。学历与专业培训的次数和内容是否与本人从事的检验相关对培训效果和实际检验操作能力的现场考核常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解对检验所得的精密仪器数据或图谱的正确分析检验标准的正确理解和操作：对有关的仪器使用和检验方法的SOP的正确理解和操作检验结果的计算和判断新版GMP强调了取样人需经授权。取样人的健康要求：有传染病和身体暴露部分有伤口的人员不宜进行取样操作。取样人的专业技术要求：熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全防范措施。二、质量控制和质量保证的第二大要素----仪器（一）设备1、GMP要求第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第十二条质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。辅助检验用的普通的仪器设备(如电炉、离心机、震荡仪、超声仪、脱气、抽滤、真空泵、氮吹仪、水浴锅、蒸发仪、冰箱、空调、粉碎机、除湿机等）的确认：是否可正常运转、型号及技术指标范围的符合性、放置及运行的环境是否产生干扰或被干扰接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密设备(如各类光谱仪、色谱仪、天平、烘箱、马富炉、溶出仪、熔点仪，崩解仪、脆碎仪、PH计、水分测定仪、电位滴定仪等）的确认2、型号及技术指标范围的符合性设备、仪器的能力与本实验室承担的检品要求的相符合性类型、技术指标必须与各个标准中的实验要求相匹配①天平称样量>100mg万分之一称样量<100mg（可放宽至50mg）十万分之一②HPLC、GC、UV等精密测定仪器的各类检测器、柱子、控温设备、泵、比色皿(不同规格的石英杯)③可调节的波长范围旋光仪的光源(钠灯、汞灯、卤素灯）旋光仪和折光仪的控温设备原子吸收分光光度法中消解用的石墨炉④马富炉烘箱的温度范围离心机的转速及温度的控制恒温水浴锅的精度⑥测定熔点的温度计(0.5℃刻度，校正值的限度)用于含FNA样品炽灼残渣的铂金坩埚3、仪器状态:是否可正常运转(合格证)是否经相关计量部门鉴定或校验并贴有有效的标识企业质量管理部门对计量部门的计量校验报告的有效性和符合性（与实际使用的技术指标是否涵盖\是否相符）进行审核认定。是否有专人保管是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可视仪器的性能而定。企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一些性能（如精密度、准确度、重现性）将会直接影响检验结果的正确性的仪器设备建立科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP。企业质量管理部门应对有些虽经计量部门强行校验，但检验的项目未涵盖一些用于药品测定的重要性能项目的仪器设备建立特定项目的科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP，如溶出度仪的标准水杨酸片校正法、紫外-可见分光光度计的准确度的校正（重铬酸钾法）、红外分光光度计的吸光度的波数准确度的校正（聚苯乙烯膜法）等。企业内有校验资格的员工资格的符合性校验标准和校验物质的正确性和符合性校验标准和校验物质使用的环境和操作\记录的正确性和符合性4、符合GMP要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几方面:仪器、设备的放置环境防震、防潮、防尘、防高温称防强光防环境污染：①仪器与仪器在实验中的污染如GC避免与HPLC及可能产生大量有机气体的仪器设备置同一室水分测定仪避免与溶出仪崩解仪或可能产生大量水气的仪器设备实验区域置同一室红外仪避免与产生水气、二氧化碳、有机气体的仪器或实验区置同一室原子吸收分光光度计应置于洁净程度较高的区域。各精密仪器应尽量远离进行灼烧、蒸馏、水浴等处理操作的通风柜。采用正确的仪器维护保养装置和方法如水分测定仪的除进气中的水分的干操装置5、实验人员必须按规定的SOP进行操作根据实际实验情况及时更新错误的SOP，注意对作废的SOP的清场。实验的原始记录、仪器使用记录、仪器维护保养和自校记录必须与所规定的SOP相吻合各个实验室的仪器设备均应指定专人维护保养，并做好记录主要的仪器(主要指精密仪器）应进行使用登记，谁使用谁登记，登记的信息应具可追溯性:开关机状态、时间、样品、人员。最好记录一些主要的参数（溶剂、波长、柱子、流动相、载气、选择的溶出度方法)。三、质量控制和质量保证的第三大要素:物料一实验室涉及的物料（一）GMP要求第十二条质量控制的基本要求：（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。（二）试剂、试药、试液、标准溶液、标准滴定液的符合性外观性状(颜色、澄清度)的符合性瓶签信息的正确性和完整性配置方法的正确性存储装置和环境的正确性、符合性有效期的科学性和合理性有毒有害(剧毒、易爆、强氧化、强腐蚀）试剂、试药、试液的存储、保管、使用的符合性标准溶液、标准滴定液配置方法和标化记录的正确性和完整性（三）标准滴定液的标化、配制、储藏和使用除另有规定外，用于国家局颁布的药品标准检验中所用到的标准滴定液必须以中国药典附录规定的方法进行配制、标化。另有规定是指标准的各论中详细标明的方法或指定的参考方法。用于配置标准滴定液的溶液应采用分析纯以上级别的化学试剂，而用于标定标准滴定液的基准物应该是具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质当配置的标准滴定液按规定的方法不必标定时，用于配置标准滴定液的溶质应采用具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质，称样和溶解、稀释必须精密、准确。F值应是标准规定的称样量与实际准确的称样量之比。标准滴定液的标定必须是双人以上进行配置、标定和复核标定。一般标定三分以上，复核标定三分以上，并根据标定方法的误差规定个人的三分间和两人的六分间的F值的RSD的限度。F值的规定范围应为0.95-1.05标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配置、标定和复核标定，如果剩余的过期标准滴定液量较多，可不必重新配置，但必须按标定程序进行标定和复核标定，RSD的限度。F值的规定范围应同上标准滴定液的配置和储藏条件应该科学、合理。装置应具备遮光、密闭，阴凉，特别是高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的装置(这些装置是非常重要的，否则这些标准滴定液的有效期就不一定“有效”了)硫代硫酸钠标准滴定液必须取放置一个月以上的硫代硫酸钠标准滴定液的储备液进行标定。（四）标准滴定液的标签(瓶签)与标定记录在瓶签应有的信息是:标准滴定液的名称和标示摩尔浓度、标定的F值、配制日期、配置时温度、标化日期、复核日期、配制人、标化人、复核人、有效期。标定记录必须详细可追溯，除以上信息外还应记录标准物质的来源、批号，干燥条件、精密的称样量、定量稀释体积、滴定管编号及量程，准确记录消耗标定和复核标定各分体积和空白液的体积，计算公式，计算结果及相应的RSD（五）标准试液、试剂试液配制、储藏、标签和使用试剂、试液应注意正确的储藏条件(有的应置于冰箱中保存的，如检查重金属的硫代乙酰胺试液等；有的应进行水封液面的如溴液；有的应避光、阴凉保存；强酸、强氧化液体试剂应有防护措施，如应放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并应置于试剂架底层）对配制试液的效期的规定要科学合理(有机试液、不稳定的试液效期应短点，而无机试液可适当长点，在容器密封性能好的情况下可一年)。按药典的要求需临用新配制的试液应及时新鲜配制，不得使用过期的试液。标准试液、试剂试液配制应严格按药典或标准各论规定配置，不得进行任何简化和改变。标准试液、试剂试液标签应正确标注，按药典或相应的标准配制的试液，应采用药典或相应的标准所规定的名称，不得擅自更改按药典附录配制的试液可不必表明浓度和溶剂，除此之外，标准试液、试剂试液标签应正确标注浓度和溶剂。任何标准试液、试剂试液标签应正确标注配置时间、有效期。毒剧品的保管和领用:属于毒剧品(包括危险级的易爆品)的试剂、试液必须置于保险箱内，由双人双锁保管，并应实施严密的领用登记制度。领用登记本上应记录入领用人、使用目的、审核批准人、发放人、发放量、剩余量、发放日期。应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露、倒反等处理和紧急处理措施并建立程序文件发放到各个实验场所和人员（六）标准品、对照品、工作对照品、菌种的符合性标准品、对照品管理的符合性来源性和有效性的符合性存储环境的符合性实物和台帐的符合性实际的数量与日常检验的需求量的符合性工作对照品管理的符合性瓶签信息的正确性和完整性来源性和有效性的符合性（七）标准品、对照品、工作对照品的分类及使用范围和权限用于药品检验的标准品、对照品应来源于中检所、USP、EP、BP和JP。可在国内的检验机构用于药品的检验和仲裁工作对服品按国家食品药品监督管理局规定，凡目前国家没有建立的，暂由省级药检所标定。可在国内的检验机构用于药品的检验.由于标准品价格昂贵，而企业常年检验使用量大。企业可以以中检所、USP、EP、BP和JP的标准品为对比标化部分工作对照品供企业内部使用。但必须有详细的标化记录，标化的方法应正确，标准物质可溯源，并有详细的复核及期间核查程序，均应有SOP等文件支持。企业自行标化应关注可朔源性(必须有上级标准品或对照品的朔源比对)标化方法的科学性和合理性标化记录的正确性和完整性标化结果统计的正确性及与实样瓶签信息的相符性有效期与复验期制定的科学性和合理性（八）各类标准品对照品的储藏和使用效期1、储藏化学药品、抗生素、生化药品的对照品应按说明书储藏若说明书未注明储藏条件的，抗生素、生化药品的对照品一般应放置于5℃以下;化学药品的对照品可参照其药典原料药标准项下的储藏条件进行相应的储藏;各类对服品开启后的储藏与使用化学药品、生化、抗生素的对照品若是充氮保存的对照品则一律开封后一次性使用；而未充氮保存的生化、抗生素对照品在开启取样的同时把剩余的立即转移至另一干燥的小体积的容器内进行密封，置于干燥冷藏处，只要处理的迅速产密，仍可继续使用。未充氮保存化学对照品一般在使用前要进行干燥的，在开启使用后，只要重新拧紧瓶盖即可，但如果标签上标明水分的，表明使用前不再进行干燥而是以标签上的水分进行折算的，则要同生化、抗生素的对照品同法操作2、各类对照品的使用效期各个对照品有效期可以以其所附的说明书为依据抗生素对照品凡己有新的批号，则老的批号废止化学药品的对照品应具体情况具体把握（九）对配制成溶液状的对照品溶液的管理与使用浓度较低的对照品溶液，一般一次性使用。如果要想把浓度高的对照品储备各液延长使用时间，则应对其进行溶液的稳定性考察（注意考察条件），根据考察结果而定。储藏时注意密封、冷藏(但不能结冰)。但诺是对照品储备液中含易挥发的溶剂，则不宜久置（反复开启易改变浓度)应对照品的使用目的结合对照品储备液稳定性考察的结果，指定有效期：用于定性分析(鉴别）的对照品储备液诺略有降解一般情况可继续使用；用于定量分析的对照品储备液不得有降解，否则不可继续使用。（十）菌种管理的符合性菌种瓶签信息的正确菌种来源性和有效性的符合性菌种传代的次数、间隔时间和方法的符合性菌种储藏装置及环境的符合性菌种种类及数量与台帐的相符性及与实际日常检验量的相符性废弃菌种的灭活(包括日常菌检实验中阳性菌的废弃物）的方法及记录的符合性菌种一般传5代，从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起，既总传代次数为5次（从省所购买的斜面己经是第二代）。菌种传代应有详细的记录(来源、时间、数量）培养基来源的符合性对已开启的培养基的储存环境及期效的符合性培养基的灵敏度实验方法及操作判断的符合性四、实验室的空间与布局是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验顶目和要求相适应的检验操作空间是否有符合各个产品、中间体、原料药、辅料和药包材的抽取的样品的留样和储存的空间是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目和要求相适应的特殊的检验操作空间在同一检验操作空间内进行的检验操纵是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性微生物室、无菌室和阳性菌室布局的合理性(包括人流和物流)在同一精密仪器间内的仪器、设备检验操纵时是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性试剂、试药、各标准溶液、标准滴定液放置空间和环境的符合性实验室的安全保障措施易然易爆的物品的放置空间和环境的符合性现场的消防设备与装置放置位置的合理性和可操作性检验人员检验中与剧毒物质接触时的防护措施合理性和可操作性检验人员检验中发生意外时的急救措施合理性和可操作性实验室的规范性管理是否建立实验室管理制度，并在实验室明显的位置张贴公示实验室各级人员是否正确执行了实验室管理制度抽样抽样人员抽样方法检验记录与报告记录报告子任务二：检验管理一、取样（一）GMP对取样要求第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。（二）抽样数量设计实施抽样前，应做好下列方案设计工作。（1）确定产品是否适用GB/T6378.1抽样检验用GB/T6378.1进行抽样检验的产品一般具有下列特点：生产连续，原材料来源一致，工艺条件成熟，产品质量稳定。（2）确定采用计量检验或计数检验计数抽样计划所需样本量大，但检验简便，计数检验更易于理解和接受。计量抽样计划所需样本量较小但检验程序复杂，且单位产品检验费用高，更耗时，但在获取精确信息更有优势，计量检验抽样适合与小型计量控制图联合使用。（3）确定检验的项目与要求一般在检验规程中规定检验的项目与要求，抽样方案可单独编写．也可直接放入检验规程书中。（4）列出产品可能不合格项目并分类可编写专门的检验用产品质星不合格分类规程，也可直接在抽样方案中说明不合格的分类，当要检验的项目比较简单或不合格之间差异很小时，可不必对不合格分类。（5）确定产品“批次”按药品生产的“批”规定执行。（6）规定检验水平检验水平有多种，多数采用一般检验水平Ⅱ。（7）规定接收质量限AQL接收质量限（AQL）是指对连续序列批进行验收抽样检验时，可容忍的最差过程平均不合格品率。如果对产品质量不合格进行了分类，应对各类不合格规定对应的AQL。（8）确定抽样方案类型标准程序规定从S法（使用样本标准差的计量验收抽样方案）开始，采用一般检验水平Ⅱ，另外可采用σ法（使用过程标准差假定值的计量验收抽样方案）。（9）规定检验严格度与转移规则（10）确定抽样的时机（12）确定抽样检验的流程注：①产品批量：指批中单位产品的数量；②样本量：指样本中单位产品的数量。RQNKHED5000001及以上QPMJGED150001～500000PNLJGED35001～150000NMKHFDC10001～35000MLJGFDC3201～10000LKHGEDC201～3200KJGFECC501～1200JHFEDCB281～500HGFEDCB151～280GFDDCBB91～150FECCCBB51～90EDCCBBB26～50DCBBBBB16～25CBBBBBB9～15BBBBBBB2～8ⅢⅡⅠS–4S–3S–2S–1一般检验水平特殊检验水平产品批量范围表1样本量字码和检验水平注：GB/T6378.1中给出的样本量字码和检验水平与GB/T2828.1给出的相对应。80020004065160250R50012503250125200Q315800254095160P200500213270125N12531518255095M8020015213570L5012512182550K328010151835J20508121325H1332610918G82048613F5133649E382436D252334C232233B放宽检验正常和加严检验放宽检验正常和加严检验放宽检验正常和加严检验与GB/T2828.1等效计数抽样方案“σ”法“S”法样本量字码表2样本量字码与检验方法对应的样本量（三）抽样方法抽样须建立操作规程，并包含下列详细规定：经授权的取样人：抽样方案、取样方法：所用器具：样品量：分样的方法：存放样品容器的类型和状态：取样后剩余部分及样品的处置和标识：取样注意事项：包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；贮存条件；取样器具的清洁方法和贮存要求。（四）抽样人员由质量检验部门指定的人员负责设计抽样方案，这需要经验、判断力、检验知识和技能和有关数理统计学相关知识，并由经授权的人员负责对物料、中间产品、成品和留样观察样本的抽样。二、检验（一）GMP要求第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。在检验记录中，所有记录必须用黑色签字笔或蓝黑墨水笔书写，字迹清楚，端正完整。更改错误时，应保持原记录仍可辨认，并签上更改人的名字或盖章，仔细做好记录并核对后签名，然后交负责人复核并签名。检验报告单要以检验原始记录为依据，是决定物料、中间产品是否流入下道工序，成品是否出厂的依据。因此填写检验报告单时，检验依据必须明确，检验结论必须清楚，并有检验人员签章、检验部门负责人复核签章、质量管理部门负责人审查和部门签章。二、检验（一）GMP中有关质量控制文件和报告、证书和记录要求第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。（二）药品质童标准的类型及地位中国药典国家药品监督管理局地升国标准国家药品监督管理局新药转正标准国家药品监督管理局新药试行标准国家药品监督管理局药品注册标准国家药品监督管理局药品进口注册标准国内市场上的有效期内药品的质量必须符合上述标准之一国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。企业质量管理部门必须随时关注上述标准的有效性，注意国家药品标准的更改、更正和更新的时限为了降低上市产品在货架期内的质量风脸，企业必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准必须高于国家标准。有的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目，在内控标准中应给予增定。企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准。该产品的国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目(如在生产工艺中所用的一、二类有机溶剂，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而国家标准暂不定入。)，企业产品的内控质量标准应予以定入。应在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距(含量、有关物质、溶出度、熔点、水分、PH)。以给于产品质量一定的降解的空间以确保出厂的近期生产的产品在进入市场后能经历时间和环境的考验。在失效期之前的每一天均能符合该产品的国家标准。应在关键项目，特别是测定误差较大的检验项目上，适当提高指标，避免边缘产品出厂后，可能会由于与客户及检验机构的测定误差，使得结论在合格与不合格之间产生争议。（三）建立企业产品的生产所需的原料药的内控质量标准的技术指导原则建立原料药的科学合理内控质量标准，择优选择优质的原料药，以确保主产品的质量可控。企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准。根据产品的内控标准及产品的生产工艺(有的工艺中的加热干燥、碾磨、灭菌等会造成主成分在生产过程中的降解)提高原料相应项目的考旨际指标以确保主产品的质量可控。（三）建立企业产品的生产所需的中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂的内控质量标准的技术指导原则中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂应建立有定性和定量检验项目的内控标准成品、原料、敷料、中间体和使用的溶剂应按相应的质量标准检验合格后放行使用的回收溶剂建立合理可控的质量标准，合格后放行，以确保合成路线、工艺的恒定，产品的质量的稳定（四）建立企业产品的生产所需的辅料药的内控质量标准的技术指导原则建立辅料药的科学合理内控质量标准，择优法择优质的辅料药以确保主产品的质量可控既有国家辅料标准的又有国家其他行业标准的辅料，应使用符合国家辅料标准的。企业标准可以国家辅料标准为依据建立辅料药的内控质量标准，其项目和技术均不得少于和低于国家辅料药质量标准。对已有国家辅料药质量标准的辅料可根据产品的特点适当调整和增加项目和指标，但要经过有关部门的技术审核用于注射剂等高风险产品的辅料药(主要为抗氧化、还原剂)，如果国家辅料药质量标准没有针用的，应在其的内控质量标准中增加相应的安全性控制项目如:细菌内毒素、无菌和微生物限度；应在原标准的重金属、砷盐的指标上提高要求。企业在生产中使用的一些无国家药用标准的食品添加剂、化工试剂等均应制订相应的企业药用辅料标准，送省药检所审核和省局备案后，方可生效。企业可根据产品的给药途径(注射用、口服、外用)，对同一种食品添加剂或化工试剂制订出不同的企业药用辅料标准注：企业在首次使用或改变供应商时或质量有争议时，应按国家标准并增加企业标准中有别于国家标准的项目进行全检。企业在制定各项内控标准的检验项目和检验方法时都应以其相应的国家标准为依据自行建立的检验项目和检验方法要有合理可行的方法学验证等研究数据进行佐证（五）检验报告标准依据的的符合性检品信息的正确性与完整性报告书的编号的唯一性检验数据与原始记录的相符性检验结论的正确性及与标准依据的一致性检验者、校对者和审核者的签名的正确性与完整性（六）检验原始记录标准依据的的正确性和有效性检品信息的正确性与完整性检验环境的记录的正确性与完整性检验仪器、设备的信息及重要技术指标记录的正确性与完整性检验操作步骤、实验现象及数据记录、图谱的记录的正确性与完整性原始记录的编号的唯一性检验步骤与标准依据及检验SOP的相符性计算公式及计算数据的记录的正确性与完整性检验数据的修改、修约、判断的规范性、正确性及与报告书的数据、结论的一致性检验者、校对者和审核者的签名的正确性与完整性各项检验应按规定的SOP和药品标准进行操作，并进行详细的记录检品信息的记录：检品名称、收到检品的时间、检品来源、检品包装、检品数量、检验目的(项目)、检验依据(标准)实验环境条件的记录，如实验时间、温度、湿度，是否避光、加热、超声等应详细记录各个实验操作和实验的现象及实验测得的各类数据；关键数据的涂改要由实验者盖校正章记录检验所用的仪器名称、型号、编号、仪器在检验中指定的技术参数指标(包括校正值);检验所用的滴定液的名称和浓度及校正值记录样品的处理过程，如取样量、稀释体积、稀释溶剂、是否过滤（采取过滤的方法）、进（取）供试品溶液的体积记录对照品的处理过程:如对照品的来源和批号、取样量、稀释体积、稀释溶剂、是否过滤（采取过滤的方法）、进(取)对照品溶液的体积标明所选择的测定方法记录详细的测定结果数据(各个仪器测定的实际数和容量法消耗的滴定液的体积)和图谱、仪器打印的数据原始记录应逐一编写页码，图谱、仪器打印的数据应有实验者的签名计算公式和实验数据的处理要正确(应进行校正值的校正；对两分平行操作的数据应分别进行计算，要进行平行误差的计算(RSD);应按规定进行数据的修约检验原始记录的应及时整理归档，并制定整理归档后的保存期限。分包检验项目的可行性与符合性分包方资质的的符合性分包协议的有效性及正确性与完整性检验报告中分包项目的分包方的检验报告和相关数据、图谱的正确性与完整性主产品一般不易采取委托检验原料药、辅料尽量自检，如果需要委托检验，受委托检验方应为具备国家或省级有关计量部门认证认可资质的实验室或与本企业在同一集团公司内的通过GMP检查的子公司企业应与受委托检验方签定内容和项目有效期明确的委托检验协议书，并要及时到省局备案认可。注意在接近效期时按时续签委托检验协议书。所有报告书上的委托检验项目必须在委托检验协议书的有效期内测定。留样的概念留样的要求留样的范围物料与中间产品留样成品留样留样的观察期限留样的期满处理子任务三：留样管理留样管理留样产品供观察、研究及摸索产品在贮存期间质量变化规律之用，任何人不得取用或赠送。必要时必须经质量管理部门负责人同意，并办理手续后方可取用留样样品。观察期满的留样产品，由留样观察员填写留样处理申请表，报质量管理部门负责人批准后进行处理。

留样定义指企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。♥

留样要求每批药品均应当有留样，如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品。

留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装。

每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施。

物料（主要物料）为检验量的3倍，中间产品为检验量的2倍。物料、中间产品与成品质量出现异常，或质检员认为有必要时抽取留样检测。物料更换厂家、改变工艺，需每年做一次留样分析，并做好记录。留样观察期限为：物料留样观察时间至产品的有效期后一年。中间产品留样观察时间至产品放行。

每批成品留样数量为全检量的三倍；新产品投产前三批产品留样量为全检量的六倍。用作特殊研究的产品,根据实际需要增大留样数量。

在留样观察期限内,每季度检查物理外观一次，每年抽取相应的2～3批作全检；在每半年检查发现物理外观有异常变化时也要做全检。在留样观察期限内,发现留样产品质量有异常情况,留样观察员应填写质量变化通知单,立即向厂质监科负责人报告,质监科应及时与技术科分析原因,并作出处理。

凡有重大工艺改进或检测方法改变的产品，应视为新产品，应重新进行留样跟踪观察。

留样观察员职责负责检查留样观察室的温度、相对湿度，每天记录一次。留样观察员根据观察结果，详细填写留样观察记录（有品名、规格、批号、数量、检测项目、数据、日期、结论等）。

将留样观察结果、质量变化情况进行系统分析，做好分析报表，每月、季度书面小结一次，半年、年终总结一次，并及时报告质监科，并纳入质量档案。

持续稳定性考察分类持续稳定性考察要求供试品单批生产量要求供试品的质量标准要求包装要求专属检查方法要求诚信要求持续稳定性考察细则原料药影响因素试验加速试验长期试验药物制剂子任务四：持续性稳定性考察GMP中有关规定：第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。第二百三十二条持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。第二百三十三条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标准；（五）容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。第二百三十五条考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。第二百三十七条关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续