病例交叉研究

病例交叉研究一、什么是病例交叉研究二、病例交叉研究的基本思想三、与其他研究方法的关系四、设计步骤五、资料的统计分析及结果的解释六、优缺点七、病例交叉设计的主要应用及实例目录传统流行病学方法多集中于对长期暴露所引起的慢性疾病研究传统流行病学研究难以克服的问题一些突发事件之后，常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生，还是仅仅由于机会所致?研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。传统流行病学研究的不足2001病例交叉研究Maclure1991年首次提出病例交叉研究(case-crossoverstudy)，它是一种用于研究短暂暴露对罕见急性病的瞬间影响的流行病学方法。病例交叉研究2001病例交叉研究和你平时的生活相比你做过什么不寻常的活动吗健康事件选择发生某种急性事件的病例，分别调查事件发生时及事件发生前的暴露情况及程度，以判断暴露危险因子与某事件有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。目前已被广泛应用于心脏病、伤害、车祸等方面的研究。病例交叉研究定义2001病例交叉研究一、什么是病例交叉研究二、病例交叉研究的基本思想三、与其他研究方法的关系四、设计步骤五、资料的统计分析及结果的解释六、优缺点七、病例交叉设计的主要应用及实例目录就是比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况。如果暴露与少见的事件(或疾病)有关，那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。例如，据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。病例交叉研究的基本思想2001病例交叉设计包含病例和对照两个部分，但两部分的信息均来自于同一个体。

“病例部分”被定义为危险期，该期是疾病或事件发生前的一段时间；“对照部分”为对照期，该期是指危险期外特定的一段时间。研究就是对个体危险期和对照期内的暴露信息(如服药、运动等)进行比较。病例交叉设计的研究对象2001病例交叉设计即因为暴露所致的危险度增加或减少的一个时间段每一次暴露都有一个效应期。例如，某一体力活动对身体的影响持续30min，那么在这30min内，个体对某些事件(如心肌梗死)的危险性增加。如果暴露作用前有一迟滞期(delay)和／或暴露存在后遗效应期(carryover)，暴露效应期则不同于暴露期。因此，暴露效应期可定义为暴露后遗效应期与迟滞期之差。暴露效应期2001病例交叉研究即事件发生前的一段时间，其长度和暴露效应期的长度相同。假设，在这一时间内，个体很有可能暴露于某一药物而引起急性事件的发生，那么就要确定个体是否在这个时间有暴露。危险期的长短可以根据观察者过去的经验来确定。这个时间段非常重要，如果过度估计，许多“假暴露”将成为“暴露”，相反，如果低估，则有可能把许多“真暴露”排除在外。上述任何一种情况都会导致事件与暴露的关联程度降低。危险期2001病例交叉研究危险期的长度应与暴露的效应期长度相等，其长短可根据研究者过去的经验进行推断。对该期长短的估计非常重要，因为相对危险度(RR)的估计值直接取决于效应期的持续时间(即危险期长短)。如果过长估计了该期，许多假暴露变成了暴露因子；如果过短估计了该期，一些真实的暴露就会被排除在外。无论哪种情况发生，都会导致错分，从而降低事件与暴露的关联程度，使事件与暴露的关联不能得到正确评价。因此效应期持续时间的最佳估计值应使非特异性错分最小，也就是RR的最大估计值。2001病例交叉设计一、什么是病例交叉研究二、病例交叉研究的基本思想三、与其他研究方法的关系四、设计步骤五、资料的统计分析及结果的解释六、优缺点七、病例交叉设计的主要应用及实例目录1与实验性交叉研究的关系2与病例对照研究的关系3与队列研究的关系与其他流行病学研究的关系2001病例交叉研究1与实验性交叉研究的关系“交叉”一词在流行病学中主要是指实验性研究中，每一个实验对象经历两个处理阶段，而且各自作为自身对照以控制个体差异的影响；而病例交叉研究中研究对象同时经历不同的时期，“病例组分”定义为疾病或事件发生前的危险期，而“对照组分”为除危险期以外的一个特殊的时间段，然后把个体在危险期和对照期是否暴露于某一行为或物质的信息进行比较，如果能够收集足够的个体有关某一疾病或事件的信息，就能得出疾病或事件与某一暴露的关联，但是，在观察性研究中，不可能像实验性交叉研究中那样做到有同等量的个体经历两个处理阶段，即不可能作到随机化。2001病例交叉研究在病例交叉研究中，由于每一个个体同时提供危险期和对照期信息，所以，它也可以看作病例对照研究的配对设计，但最大的不同是它仅仅包括病例，这样可以避免对照选择时所引起的偏倚，而且每一个病例作为其自身对照，这样，就可以避免各病例之间的一些不可控制的因素(如年龄、智力、遗传等)所引起的偏倚。2与病例对照研究的关系2001病例交叉研究在病例交叉研究中，对照数据可以不是“个数”，而是暴露人时，因此，它也可以看作回顾性的队列研究，其分析可以按许多样本只含有一个个体的队列研究的荟萃分析来处理。3与队列研究的关系2001病例交叉研究1单向病例交叉研究(unidirectionalcase-crossoverdesign)2双向病例交叉研究(bidirectionalcase-crossoverdesign)3根据对照的数据类型，将病例交叉研究分为：①1：1配对法②1：M配对法③通常频率法分类2001病例交叉研究1单向病例交叉研究(unidirectionalcase-crossoverdesign)这种研究设计类型所收集的对照时间仅为事件发生前的时间，这是病例交叉研究最初的应用，这样收集信息的原因是考虑到事件的发生有可能影响到后来的暴露，在这种情况下，事件发生后的对照时间能够导致相反的因果关系偏倚。分类2001病例交叉研究2双向病例交叉研究(bidirectionalcase-crossoverdesign)即收集的对照信息为事件发生前及发生后的时间。因为单向回顾性对照样本信息可因暴露的时间趋势而产生偏倚。Greeland(1996年)指出，这是一种选择性偏倚，因为它可以导致对照的暴露多于或少于病例的暴露。实际上，在标准的病例对照研究中，如果对照的暴露在时间上早于病例的暴露，也可以产生这种偏倚，如果事件的结果不影响后来的暴露，可以收集事件发生前后的暴露资料进行评价，这种方法能够消除因暴露的时间趋势所造成的偏倚，常用于研究环境暴露(如空气污染)的作用，因为与行为暴露相比，事件发生后的暴露水平不会受到事件发生的影响。因此，有可能确定事件发生后，如果个体不发生急性事件的暴露水平。2001病例交叉研究3根据对照的数据类型，将病例交叉研究分为：①1：1配对法：如在心肌梗死的研究中，可以将危险期(心肌梗死发生前1h)的暴露同心肌梗死发生前一天的同一时间的暴露进行比较。这种方法可以看作1：1配对的病例对照研究，可用标准配对方法如Mantel-Haenszel估计或条件logistic回归模型进行分析。②1：M配对法：在心肌梗死研究中可以将危险期的暴露同心肌梗死发生前许多对照期(每小时1个．共25个)进行比较，这个模型与病例对照研究中1：M配对方法相似，也可以用条件logistic回归模型进行分析。③通常频率法：这个模型是以个体事件发生前暴露的通常频率为基础，将危险期的暴露同期望暴露进行比较，这种方法同高度分层的回顾性队列研究相似，每一层有一个病例事件，病例事件在发生前危险期有可能暴露也有可能不暴露，在每一层中，暴露的人时数是通过通常暴露频率同它的通常持续时间进行相乘而得到。非暴露人时为总人时减去暴露人时。数据能够用标准MantelHaenszel法或最大似然法进行分析。2001病例交叉研究一、什么是病例交叉研究二、病例交叉研究的基本思想三、与其他研究方法的关系四、设计步骤五、资料的统计分析及结果的解释六、优缺点七、病例交叉设计的主要应用及实例目录1确定研究目的2确定危险期3选择适宜的对照形式4病例的选择5研究因素的选择6资料的收集7资料的分析见第5部分8质量控制与病例对照研究相似设计步骤2001病例交叉研究1确定研究目的多用于检测某个病因假设，但也可以用于病因的探索性研究。2确定危险期危险期的高估或低估都会使暴露与疾病的关联程度下降，得不出真正有意义的结果。危险期的确定一般是依据研究者或观察者的经验进行确定。如在研究心肌梗死与体力活动关系时，危险期为心肌梗死发生前1h。设计步骤2001病例交叉研究3选择适宜的对照形式实际上，这就是选择不同的病例交叉研究的种类。设计步骤A、为配对间隔对照，类似于病例对照研究中的1∶1配比；B、为多间隔对照，即对比危险期暴露和事件发生前一天内多个对照期间的暴露，类似于病例对照研究中的1∶M配比研究，三种模型的区别在于对估计参数的限定；C、是利用日常的暴露频率，与Maclure的第二类对照数据相同。统计方法可使用M-H分层分析或条件logistic回归。2001病例交叉设计首先，要看是否以最小的样本获得尽量高的检验效率，如是则可用l：M配对法，也可以用通常频率法。Mittleman等(1994年)利用重体力活动和心肌梗死发生的研究数据将1：1、1：M配对及通常频率法的相对效率作过一次比较，结果表明1：1配对法所获得的RR值95%可信区间为通常频率法的2．7倍，而1：M配对法位于两者之间，而且增加对照期数目对RR值的点估计影响不大，但标准误有所下降，95%可信区间随着对照期的增加而变窄。在所有方法中，通常频率法的相对效率最高。1：1配对法的相对效率为其14%，而且随着对照期的增加，相对效率逐步增加，但是即使选择最多的对照期，其相对效率仅为通常频率法的一半，但是，通常频率法不能控制个体内的偏倚，而其他两种方法可以通过条件logistic回归很好的控制个体内的偏倚。总的来说，通常频率法是值得推荐的一种方法，因为它的估计最为精确，而且其个体内偏倚可以忽略。如果有可能的话，最好收集适合于所有研究方法的暴露信息，这样可以在各种方法间取长补短，但具体情况还要视研究目的及研究条件而定。设计步骤2001病例交叉研究4病例的选择在选择病例时，尽量采用国际或国内统一的诊断标准。其来源可以从医院、门诊的病案、出院记录中得到，也可以从社区的疾病监测、普查、抽查的人群资料中获得。设计步骤2001病例交叉研究5研究因素的选择如果是证实病因的研究，其研究变量应尽量分解分细。如体力活动与心肌梗死的研究中，要估计过去一年的每个水平的通常频率和心肌梗死发生前26h的体力活动时间、类型及水平等，而且包括日常所有的体力活动以及暴露的定义等，所有这些对研究结果均有很大的影响设计步骤2001病例交叉研究6资料的收集以现场询问的方式、填写调查表收集病人的一般情况、暴露资料及可能考虑到的协变量资料。特别在询问病人过去很长时间的暴露及急性事件发生前的危险期暴露时要注意不同的询问方式和技巧。7资料的分析见第5部分8质量控制与病例对照研究相似设计步骤2001病例交叉研究一、什么是病例交叉研究二、病例交叉研究的基本思想三、与其他研究方法的关系四、设计步骤五、资料的统计分析及结果的解释六、优缺点七、病例交叉设计的主要应用及实例目录1、1：1配对资料分析2、通常频率法分析计算发生观察比(concuzzeneeobservedodds)计算发生期望比(concurrenceexpectedodds)相对危险度的计算3、

多因素分析5资料的统计分析及结果的解释1、1：1配对资料分析与1：1配对病例对照研究分析一样，只不过病例和对照分别为危险期和对照期，其结果整理成表1：5资料的统计分析及结果的解释2001病例交叉研究1计算发生观察比(concurrenceobservedodds)即计算危险期暴露的发生观察比(a：b)，如果某个体在危险期有暴露，其比值为1:0，如果没有则为0：1。2计算发生期望比(concurrenceexpectedodds)假设事件的发生和暴露纯属偶然，也就是说疾病为一随机事件，期望比是事件可能发生在暴露效应期的一个比值。如果在过去一个星期内，个体有X小时暴露于体力活动的影响，那么剩余的y小时即为非暴露时间。因此，事件在暴露效应期发生的比值为x：y，这里暴露人时的估计为暴露的通常频率乘以暴露效应期的长度，非暴露人时为总人时减去暴露人时。例如，体力活动的效应期长度为1h，其通常频率为每周2次，则过去一年的暴露人时(x)为：2×52×1=104(h)，而非暴露人时(y)为：24×365－x=8656(h)通常频率法分析2001病例交叉研究3相对危险度的计算RR=分子即为观察比为1：0个体yi之和，而分母即为观察比为0：1个体xi之和。如表2计算RR值：2001病例交叉研究∑aiyi∑bixi表2通常频率法资料分析表个体观察比期望比（a：b）（x：y）11：010：2020：18：2230：15：2541：011：1950：112：18RR=（20+19）/（8+5+12）=1.56如果病例交叉研究涉及多因素分析，可以用条件logistic回归进行，现在可用于拟合条件logistic模型的统计软件很多，最常用的有SAS、SPSS、BMDP等。多因素分析2001病例交叉研究一、什么是病例交叉研究二、病例交叉研究的基本思想三、与其他研究方法的关系四、设计步骤五、资料的统计分析及结果的解释六、优缺点七、病例交叉设计的主要应用及实例目录从以上简单例子可以看出，病例交叉设计可以让每个人作为自己的对照，与以前的平行设计相比有许多优点:(1)不需要寻找对照组。(2)减少了病例与对照特征上的不一致。(3)避免了许多伦理学问题，因而可行性强。(4)该研究还可节约样本量。优点:2001病例交叉设计①病例交叉研究要求暴露非常短暂，暴露到事件发生的时间很短，而且暴露有很少的遗留效应。因此，病例交叉研究不能用于评价某项干预措施所引起的累积效应或者慢性病的进展情况；②其结果代表短期的危险，而不是累积危险，是相对危险度而不是绝对危险度。缺点2001病例交叉研究病例交叉设计存在新颖优势之处，同样存在局限。进行病例交叉设计时要考虑以下偏倚:(1)信息偏倚(2)病例内混杂偏倚(3)暴露的时间趋势带来的混杂可能存在的偏倚2001病例交叉设计一、什么是病例交叉研究二、病例交叉研究的基本思想三、与其他研究方法的关系四、设计步骤五、资料的统计分析及结果的解释六、优缺点七、病例交叉设计的主要应用及实例目录一、研究短暂暴露与心血管疾病之间的关系，这是应用最广泛的方面。二、用于道路交通事故的研究。三、对儿童的某些意外伤害、空气污染与死亡的关系、念珠菌阴道炎与药物acitretin的关系以及饮酒与意外伤害的关系进行研究。四、用于研究赛马运动员的肩、盆骨骨折与长期缺乏训练之间的关系。病例交叉设计的主要应用2001病例交叉设计Mittleman等1994年作了一项关于重体力活动和心肌梗死发生关系的研究：1目的探讨重体力活动时及重体力活动后心肌梗死的发生危险和重体力活动到症状发生的时间(诱导时间)，以及经常体