原发性肝癌规范化诊治专家共识

《原发性肝癌规范化诊治专家共识》

原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症，治疗首选手术。然而，多数患者就诊时已是中晚期，只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药品的出现，为这类患者提供了新选择。现在我国在肝癌诊治方面仍缺少规范化的指导，由全国多学科专家共同参加编写的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》应运而生。我们将分次介绍共识，同时邀请部分执笔者对共识进行解读。1前言

原发性肝癌（PLC，下列简称肝癌）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增加，已超出62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡靠近60万/年，位居肿瘤有关死亡的第3位。肝癌在我国高发，现在，我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤有关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌严重威胁我国人民健康和生命。

为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平，主动学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制订符合我国国情的肝癌临床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专家参加，制订了本《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。

11月10日、4月5日和8月30日，先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙专家和秦叔逵专家共同主持，吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震专家亲临指导，国内肝癌诊治领域的60多位出名专家出席会议。

会上，专家们系统地复习了现在肝癌的国际指南与共识，讨论了肝癌的诊疗、手术治疗（肝切除与肝移植）、介入治疗、局部消融治疗（重要涉及射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗）、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、主动参加，基于尊重循证医学证据的原则，与国际上的诊治理念接轨，特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。

会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，重复多次修改，最后形成了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。2对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价

由于肝癌中大多数是肝细胞癌（HCC），临床解决涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此对于肝癌规范化诊治需要多学科专家共同讨论制订，方便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗方法。

现在国际上已有可供借鉴和参考的肝癌治疗指南，重要涉及：①美国国立综合癌症网络（NCCN）肝癌临床实践指南；②美国肝病研究学会（AASLD）HCC临床治疗指南；③英国胃肠病学会（BSG）治疗指南；④美国外科学院（ACS）制订的共识。

肝细胞癌的分期

对于HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN的指南中并不统一，侧重点也不尽相似。

NCCN采用的TNM分期方式在国际上最为规范，但被承认程度却较低，因素在于：①对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前（特别是手术前）难以精确判断；②治疗HCC非常强调肝功效代偿，而TNM分期并没有阐明患者肝功效状况；③各版TNM分期的变化较大，难以比较和评价。

AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期与治疗方略，比较全方面地考虑了肿瘤、肝功效和全身状况，并且含有循证医学高级别证据的支持，现在全球范畴比较公认而广泛采用。

肝细胞癌的监测和筛查

上述四项国际指南都十分强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测，均以循证医学证据作为根据，可信度较高。对筛查指标的见解比较一致，重要涉及血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查两项。

对于≥35岁的男性、含有乙肝病毒（HBV）和（或）丙肝病毒（HCV）感染、嗜酒的高危人群，普通是每隔6个月进行一次检查。对AFP>400μg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应进行CT和（或）磁共振成像（MRI）等检查。如AFP出现升高但并未达成诊疗水平，除了应当排除上述可能引发AFP增高的状况外，还应亲密追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至1～2个月，需要时进行CT和（或）MRI检查。若高度怀疑肝癌，则建议进行数字减影血管造影（DSA）肝动脉碘油造影检查。

肝细胞癌的诊疗

HCC的诊疗原则涉及病理学诊疗原则和临床诊疗原则。诊疗办法涉及血清肿瘤标志物AFP检测、影像学检查（涉及超声、CT、MRI和DSA等）以及病理组织学检查（重要是肝组织活检）。

BSG指南提出，对于有肝硬化的患者，首先应拟定肝硬化的存在，随即以占位大小2cm为界限开始诊疗流程；而对于非肝硬化患者，则以AFP水平来引导诊疗的流程。

在国际上,现在应用AASLD的诊疗流程较多，以占位＜1cm、1～2cm和＞2cm，对肿物和诊疗流程进行分辨，着重强调早期诊疗。

肝细胞癌的治疗

ACS的共识指出，HCC的治疗目的涉及：①治愈，②局部控制肿瘤，为移植作准备，③局部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目的之一。治疗方法大致涉及手术治疗（肝切除术、肝移植和姑息治疗手术）、非手术治疗（局部治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗和分子靶向治疗）以及其它治疗办法（涉及参加临床研究）。

NCCN强调，在遵照循证医学的基础上与时俱进，其治疗指南已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展，即将分子靶向治疗药品索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的原则治疗选择之一。

参加执笔杨秉辉、丛文铭、周晓军、陈孝平、杨甲梅、樊嘉、王建华、杨仁杰、李槐、蒋国、曾昭冲、陈敏华、陈敏山、梁萍、吕明德、罗荣城、刘鲁明、秦叔逵、叶胜龙等

整顿叶胜龙、秦叔逵

审视吴孟超、汤钊猷、孙燕、管忠震3原发性肝癌的诊疗肝癌的早期诊疗

肝癌的早期诊疗

原发性肝癌（PLC，下列简称肝癌）的早期诊疗至关重要。从20世纪70～80年代起，由于血清甲胎蛋白（AFP）、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用，大大增进了肝癌的早期诊疗。由于早期诊疗率明显提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善，肝癌的诊疗，特别是早期诊疗，是临床诊疗和预后的核心。

就早期诊疗而言，对于患者的肝病背景应予充足重视。我国95%的肝癌患者含有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，尚有部分患者HBV和HCV重叠感染。

对下列危险人群应特别加以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。这类人群在35～40岁后，每6个月应定时进行筛查（涉及血清AFP检测和肝脏超声检查）；当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立刻进入诊疗流程，严密观察，力求早期作出诊疗。

肝癌的实验室诊疗办法

现在，在我国肝癌的定性诊疗仍以检测血清AFP为主，应高度重视：

1.在我国，60%以上肝癌病例的血清AFP>400μg/L；

2.现在还没有其它肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美；

3.AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。

肝癌的影像学诊疗办法

近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上肝癌的“四定”（定位、定性、定量、定时）和制订治疗方案提供了可靠的根据。

超声检查

超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简朴、直观精确、费用低廉、方便无创、广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。

实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊疗含有重要的临床价值，惯用于肝癌的早期发现和诊疗，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊疗较有参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是，超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。

多层螺旋CT

CT的分辨率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全方面客观地反映肝癌的特性，用于肝癌常规诊疗检查和治疗后的随访检查。

CT有下列方面的优势：CT增强扫描可清晰地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；对门静脉、肝静脉和下腔静脉与否有癌栓，肝门和腹腔淋巴结与否有转移，肝癌与否侵犯邻近组织器官都有重要的诊疗价值；还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重，因此CT已经成为肝癌诊疗的重要常规手段。特别是CT动态增强扫描能够明显提高小肝癌的检出率；肝动脉碘油栓塞3～4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。

磁共振成像（MRI）

MRI含有很高的组织分辨率和多参数、多方位成像等特点，并且无辐射影响，因此MRI是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊疗办法。

应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大协助；另外，对于肝癌患者肝动脉化疗栓塞（TACE）疗效的跟踪观察，MRI较CT有更高的临床价值，对肝内小病灶的检出、血管的状况以及肿瘤内构造及其坏死状况等的显示有独到之处，能够作为CT检查的重要补充。

正电子发射计算机断层扫描（PET）-CT

PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功效分子影像成像系统，既可由PET功效显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描能够了解整体状况和评定转移状况，达成早期发现病灶的目的，同时可理解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。

选择性肝动脉造影

选择性肝动脉造影是侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还含有治疗作用，能够明确显示肝脏小病灶及其血供状况，选择性肝动脉造影合用于其它检查后仍未能确诊的患者。

肝细胞癌“五大型六亚型”：

1.弥漫型，小癌结节弥漫分布全肝；

2.巨块型，瘤体直径不不大于10cm；

3.块状型，瘤体直径在5～10cm之间，根据肿块数量和形态，又分为单块型、融合块状型、多块状型；

4.结节型，瘤体直径在3～5cm之间，根据结节数量和形态，又可分为单结节型、融合结节型、多结节型；

5.小癌型：瘤体直径不大于3cm。

dmondson-Steiner分级法：

Ⅰ级：癌细胞呈高分化状态，核/质比靠近正常；

Ⅱ级：癌细胞中度分化，但核/质比增加，核染色更深；

Ⅲ级：癌细胞分化较差，核/质比更高，核异质明显，核分裂多见；Ⅳ级：癌细胞分化最差，胞质少，核染色质浓染，细胞形状极不规则，排列松散。

（注：图片由第二军医大学东方肝胆外科医院病理科丛文铭提供）

肝癌的病理诊疗

病理学检查是诊疗原发性肝癌的金原则，但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学重要分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化，生长缓慢，预后较好。

鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床体现、治疗办法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制订对应的诊疗规范。重要诊疗根据以下：

1.HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，但也可出现多个细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管构造等，需要认真鉴别诊疗。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原（HepPar1）示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原（pCEA）示细胞膜（毛细胆管）阳性，CD34示微血管弥漫阳性。

2.HCC大致分型可参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制订的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考埃德蒙森（Edmondson）-斯坦纳（Steiner）四级分级法。

3.ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多个细胞学和组织学上的特殊类型，需要认真鉴别诊疗。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19（CK19）和黏糖蛋白-1（MUC-1）示细胞质阳性。

4.ICC的大致类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。

5.混合性肝癌为在一种肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分，生物学特性介于两种类型之间。

小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出现微小转移灶，其手术切除疗效不一定较好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝功效处在代偿状态，也不代表都是可切除的。病理诊疗报告的内容应涉及：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶，以及癌旁肝组织病变状况等。报告还可附有与肝癌药品靶向分子、生物学行为以及判断预后有关的免疫组化和分子标志物的检测成果，以供临床参考。4原发性肝癌的外科治疗

原发性肝癌（PLC，下列简称肝癌）的外科治疗涉及肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则涉及：①彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；②安全性：最大程度保存正常肝组织，减少手术死亡率及手术并发症发生率。在术前应对肝功效储藏进行评价，普通采用Child-Pugh分级评价肝实质功效，采用CT和（或）磁共振成像（MRI）计算余肝体积。

肝切除术

肝切除的办法分类

肝切除办法涉及根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：①肿瘤数目不超出2个；②无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；③无肝内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌；④术后影像学检查未见肿瘤残存，术前甲胎蛋白（AFP）阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。

肝癌手术治疗的适应证

随着当代肝脏外科手术技术的进步，肿瘤大小并不是手术的核心限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关，还与肝脏功效、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常亲密的关系。

中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证

患者的普通状况（必备条件）：普通状况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功效正常，或仅有轻度损害（Child-PughA级），或肝功效分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储藏功效[如吲哚菁绿15分钟储留率（ICGR15）]基本在正常范畴以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。

可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件：①单发肝癌，表面较光滑，周边界限较清晰或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织<30%，或受肿瘤破坏的肝组织>30%但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的50%以上；②多发性肿瘤，结节<3个，且局限在肝脏的一段或一叶内。

可行姑息性肝切除的局部病变须符合下列条件：①3～5个多发性肿瘤，超越半肝范畴者，行多处局限性切除；②肿瘤局限于相邻2～3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上；③肝中央区（中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段）肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上；④肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗；⑤周边脏器受侵犯者一并切除。

姑息性肝切除还涉及下列几个状况：肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）和（或）腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压以及难切性肝癌的切除。每种情况都有其对应手术治疗的适应证（表1）。另外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和（或）肝动脉、门静脉插管化疗等。

对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能被发现，致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底，那么术后采用肝动脉化疗栓塞（TACE）是抱负的选择，因除了治疗的意义外，尚有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶，应及时采用补救方法。此外，术后病例应进行肝炎病毒载量[乙肝病毒（HBV）DNA/丙肝病毒（HCV）RNA]检查，如有指征，应进行抗病毒治疗，以减少肝癌再发的可能。

表1肝癌姑息性肝切除适应证

肝移植术

肝移植选择原则

现在，我国每年大概开展4000例肝移植手术，其中肝癌患者比例高达40%。在我国，肝癌肝移植仅作为补充治疗，用于无法手术切除、不能进行射频、微波和TACE治疗、肝功效不能耐受的患者。有关肝移植适应证，国际上重要采用米兰（Milan）原则和加州大学旧金山分校（UCSF）原则；而国内尚无统一标准，已有多家单位提出了不同原则，重要有上海复旦原则、杭州原则及成都原则等。这些原则对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的规定比较一致，但对肿瘤的大小和数目的规定不尽相似。我国的原则扩大了肝癌肝移植的适应证范畴，能使更多的肝癌患者因手术受益，可能更为符合我国国情和患者的实际状况，但有待于根据高水平的循证医学证据而形成相对统一的中国原则。

肝移植术后复发的防止

普通认为术后进行适宜的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、改善生存，但需要进一步研究。

肝移植及肝切除的选择外科治疗手段重要是肝切除和肝移植，如何选择，现在尚无统一的原则。普通认为，对于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，则应首选肝切除；如果合并肝硬化，肝功效失代偿（Child-PughC级），且符合移植条件，应首选肝移植；对于可切除的局限性肝癌且肝功效代偿良好（Child-PughA级），与否可进行肝移植，现在争议较大。欧洲专家支持首选肝移植，理由是肝切除的复发率高，符合Milan原则的肝移植患者的长久生存率和无瘤生存率显著优于肝切除患者。就某一患者而言，强调根据具体状况，综合评价分析，制订手术方案。另外，对于可切除的肝癌，即使影像学体现为局限性可切除肝癌，也应进行术前血管造影，因其可发现其它影像学手段无法发现的病灶，还可明确有无血管侵犯。5原发性肝癌的介入治疗

合用人群

1.不能手术切除的中晚期原发性肝癌（PLC，下列简称肝癌）患者；

2.能手术切除，但由于其它因素（例如高龄、严重肝硬化等）不能或不肯接受手术的患者。

对于上述患者，放射介入治疗能够作为非手术治疗中的首选办法。

国内临床经验表明，放射介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌比较有效。对于可切除肝癌，优先选择外科切除或介入治疗的影响因素涉及：①血清甲胎蛋白（AFP）水平；②肿瘤病灶与否包膜完整、边界清晰；③门静脉有无癌栓。

适应证和禁忌证

肝动脉化疗（HAI）和肝动脉栓塞（HAE）都有明确的适应证和禁忌证（表1）；化疗栓塞（TACE）非常重要，单纯予以HAI是不够的。

表1肝动脉化疗（HAI）和肝动脉栓塞（HAE）的适应证和禁忌证适应证禁忌证肝动脉化疗●失去手术机会的原发或继发性肝癌

●肝功效较差或难以采用超选择插管

●肝癌手术后复发或术后防止性肝动

脉灌注化疗●肝功效严重障碍

●大量腹水

●全身状况衰竭

●白细胞和血小板明显减少肝动脉栓塞●肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩

小，利于切除。同时能明确病灶数

目，控制转移

●无肝肾功效严重障碍、无门静脉主

干完全阻塞、肿瘤占据率不大于70%

●外科手术失败或切除术后复发

●控制疼痛，出血及动静脉瘘

●肝癌切除术后的防止性肝动脉化疗

栓塞术

●肝癌肝移植术后复发●肝功效严重障碍，属Child-PughC级

●凝血机能严重减退，且无法纠正

●门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少（若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞）

●感染，如肝脓肿

●全身已发生广泛转移，预计治疗不能延长患者生存期

●全身状况衰竭

●癌肿占全肝70%或以上（若肝功效基本正常可采用少量碘油分次栓塞）操作程序和要点

1.肝动脉造影：采用塞尔丁格（Seldinger）办法，经动脉穿刺插管，导管置于腹腔干或肝总动脉造影，造影图像采集应涉及动脉期、实质期及静脉期。

2.灌注化疗：认真分析造影体现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内予以灌注化疗。

3.肝动脉栓塞：需选择适宜的栓塞剂，普通用超液化乙碘油与化疗药品充足混合成乳剂，碘油用量应根据肿瘤的大小、血供状况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握，栓塞时必须采用超选择插管。

肝癌的TACE非常强调超选择插管。过去仅对小肝癌强调超选择插管，现在特别强调针对全部的肝癌，除多发结节以外，均应采用超选择插管。对于大肝癌，超选择插管更有助于控制肿瘤的生长，保护正常肝组织。

随访和治疗间隔

随访期普通为介入治疗后35天至3个月，原则上自患者从介入术后恢复算起，最少持续3周以上。介入治疗的频率依随访成果而定：若介入术后一种月影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤不进展的状况下延长治疗间隔，以确保肝脏功效的恢复。在治疗间隔期，可运用磁共振成像（MRI）动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活状况，以决定与否需要再次进行介入治疗。

肝动脉化疗栓塞（TACE）为主的“个体化”方案

1.肝癌缩小后二期切除：在大肝癌介入治疗明显缩小后来，可采用外科手术。

2.肝癌术后的防止性介入治疗：由于大部分肝癌在肝硬化的基础上发生，多数病例为多发病灶，部分小病灶可能在术中未被发现，对于怀疑为非根治性切除的患者，建议术后40天左右作防止性灌注化疗栓塞。

3.门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗：可采用放置支架和放射治疗，有关下腔静脉癌栓，如果是由肿瘤增大压迫引发，且患者无症状，可不放置支架，仅采用TACE，观察肿瘤能否缩小，如果癌栓是由肿瘤侵犯下腔静脉引发，主张在TACE治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架。

4.TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴肺转移的治疗、TACE联合消融、放疗、基因和靶向治疗等方面。总之，应当强调主动采用以TACE为主的综合治疗方法，方能获得良好的疗效。6原发性肝癌的消融治疗

概述

消融治疗是指在影像技术引导下进行的局部直接杀灭肿瘤的一类治疗手段，现在以射频和微波消融及无水酒精注射最为常见。消融可经皮肤入路，也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段重要涉及超声和CT。在超声引导下经皮消融的办法，含有微创、安全、简便、易于重复施行、成本费用相对低廉等明显优点，对于有肝硬化背景和高度复发倾向的原发性肝癌（PLC，下列简称肝癌）患者来说，临床依从性较高，在我国已得到广泛的应用。现在在肿瘤消融技术的规范化应用方面已获得国际共识[参见《放射学》杂志（Radiology,235:728-739）]。

适应证和禁忌证

适应证对于直径≤5cm的单发肿瘤或最大直径≤3cm的多发结节（3个以内），无血管、胆管侵犯或远处转移，肝功效Child-PughA或B级的早期肝癌患者，射频或微波消融是外科手术以外的最佳选择。对于单发肿瘤直径≤3cm的小肝癌多可获得根治性消融，酒精消融也可能达成同样的目的。对于无严重肝肾心脑等器官功效障碍、凝血功效正常或靠近正常的肝癌，不肯接受手术治疗的小肝癌以及深部或中心型小肝癌，手术切除后复发或中晚期癌等多个因素不能手术切除的肝癌，肝脏转移性肿瘤化疗后、等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复发转移等患者均可采用消融治疗。

由于局部治疗有一定的局限，按照现有的技术水平不推荐对>5cm的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应最少为5mm。对于多个病灶或更大的肿瘤，根据患者肝功效状况，采用治疗前肝动脉化疗栓塞（TACE或TAE）＋射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗。对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤，可选择开腹或腹腔镜下治疗，也能够射频结合无水酒精注射。另外，射频术后进行TACE或其它治疗也有可能提高疗效。

禁忌证①位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤；②肝功效Child-PughC级，TNMⅣ期或肿瘤呈浸润状；③肝脏明显萎缩，肿瘤过大，需消融范畴达1/3肝脏体积者；④近期有食管（胃底）静脉曲张破裂出血；⑤弥漫性肝癌，合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓；⑥重要脏器严重的功效衰竭；⑦活动性感染特别是胆系炎症等；⑧不可纠正的凝血功效障碍及血象严重异常的血液病；⑨顽固性大量腹水；⑩意识障碍或恶液质。

基本技术规定

1.强调应在影像技术引导下进行操作，以确保治疗的安全性、精确性和有效性。

2.消融范畴应力求涉及0.5cm的癌旁组织，以获得“安全边沿”，彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌，在邻近肝组织及构造条件许可的状况下，建议扩大瘤周安全范畴达1cm或以上。

3.评定局部疗效的规范办法是在消融后一种月左右，采用对比增强CT/磁共振成像（MRI）或超声造影鉴定肿瘤与否被完全消融（Completeresponse,CR）。获得CR的病灶体现为完全无血供（即体现为无增强）。若消融不完全，可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR，应放弃消融疗法，改用其它治疗。

4.治疗后应定时随访复查，以及时发现可能的局部复发病灶和肝内新病灶，运用经皮消融微创安全和简便易于重复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。

[注：本共识由中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同制订。]

常见消融手段的选择和应用

射频消融（RFA）RFA是应用较为广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照临床实验显示，与酒精消融相比，RFA对3~5cm的肿瘤含有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的明显优势。但射频消融存在造成针道转移、穿刺所致周边脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，另外也不适用于位于影像盲区的肝癌。

微波消融（MWA）MWA也是惯用的热消融办法。随机及回想性比较研究表明，MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无明显差别。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统能够调控有效热场范畴，确保凝固效果。对于血供丰富的肿瘤，应先凝固阻断肿瘤的重要滋养血管，再灭活肿瘤，这样能够提高疗效。

无水酒精注射（PEI）PEI合用于直径在3cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对于3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用。临床上有10%~25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器，射频或微波等热消融治疗可能造成损伤，因此对这些部位的肿瘤可采用酒精注射或与热消融并用，以避免并发症的发生。

高强度聚焦超声消融（highintensityfocusedultrasound，HIFU）与其它消融办法相比，HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术，疗效确切。存在的问题以下：HIFU聚焦区域小，常需重复多次进行；通过超声探测肿瘤存在盲区；治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题，甚至需要切除肋骨，违反微创的初衷；由于肝脏受呼吸运动的影响,使精拟定位有一定的难度。现在认为，HIFU还不能作为PLC的单独治疗模式，能够考虑在TACE后作为补充治疗，或作为姑息治疗手段。

消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题

现在,对于5cm下列的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗，学术界存在争议。

已有数项临床前瞻性随机对照和回想性比较研究成果显示，局部消融（重要是射频和微波）治疗小肝癌可获得与手术切除相近的远期生存疗效。但是两者相比，外科手术切除的优势是经验丰富、普及率高和复发率低，而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言，有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别，但在无瘤生存期（DFS）及复发率方面，手术更具优势。

在临床上，应当根据患者的肝功效和体质，肿瘤的大小、数目、位置，本单位技术力量以及患者的意愿等进行全方面考虑，选择适宜的初始治疗手段。普通认为，如果患者能耐受解剖性肝切除，应首选外科切除，因其可去除对应肝段或肝叶的微小转移灶，有效避免术后复发。大多数专家认为，外科治疗仍是小肝癌治疗的首选。对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5cm的肝癌，在有条件时还是进行手术治疗，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于肝脏深部或中央型≤3cm的肝癌，可优先选择局部消融，以达成手术切除疗效，获得微创下的根治；对于3~5cm的肝癌，通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等，可提高治疗效果。另外，肝移植也属于手术治疗范畴，现在还缺少消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌（＞5cm）与否能够多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融，现在缺少可供参考的循证医学证据，因此不适宜推荐。

射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较大，消融的范畴相对更广，但是两者之间无论是在局部疗效和并发症，还是生存率方面都无明显差别。消融治疗后应定时观察病灶坏死的状况，如有病灶残留应主动治疗，以提高消融的疗效。射频消融RFA术前对比增强CT示2.0cm×2.0cm肝细胞癌RFA术后30分钟对比增强CT动脉相示低衰减的卵圆形消融带（射频消融技术成功的标志）微波消融WA术前对比增强CT示肝左叶4.3cm×5.1cm肝细胞癌MWA术后1个月对比增强CT示5.7cm×6.8cm凝固灶酒精消融酒精消融术前对比增强CT示肝细胞癌酒精消融术后对比增强CT示大部分肿瘤无明显增强，提示已阻断血供7原发性肝癌的放射治疗

放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一，但在20世纪90年代以前，由于放疗效果较差，且对肝脏损伤较大，因此原发性肝癌（PLC，下列简称肝癌）患者较少接受放疗。20世纪90年代中期后来，三维适形放疗（3DCRT）和调强适形放疗（IMRT）等当代放疗技术逐步成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。现在，采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究已陆续公布，对于局限于肝内的肝癌患者，放疗结合介入治疗的3年生存率已达25%~30%。

肝癌的放疗指征

⒈瘤局限、因肝功效不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖位置，在技术上无法切除，或患者回绝手术。患者普通状况好，如KPS（生活质量评分）≥70分。

⒉术后有残留病灶。

⒊需要进行局部肿瘤解决，否则会产生某些并发症，如对胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓进行放疗。对胆管梗阻的患者能够先进行引流，缓和黄疸，再进行放疗。

⒋对远处转移灶，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移，放疗可减轻患者症状、改善生活质量。

肝癌放疗的技术

放疗剂量的分割

已有的临床经验表明，大分割照射，如每次5Gy左右，每日1次，每七天照射3次，总剂量50Gy左右，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每七天照射5次，总剂量50~62Gy，对肿瘤有明显的克制作用，正常肝脏的耐受性也较好。如果采用4~8Gy/次的低分割适形放疗，一旦发生放射性肝损伤，70％以上的患者将在短期内死于肝衰竭。然而，终究哪种分割办法更加好，还需进一步的临床研究来证明。

放射计划

⒈放疗技术：剂量学比较的成果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更加好，并且正常肝脏的受照剂量更小。因此普通首选3DCRT技术，如果达不到剂量学规定，再用IMRT技术。IMRT更合用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝组织受到较大剂量照射或因肝硬化严重而不能耐受大剂量照射的患者。

⒉呼吸的控制：建议使用呼吸控制技术如主动呼吸控制调节器（ABC），以限制肿瘤在放疗中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。

⒊靶区定位：为了提高肝癌大致肿瘤范畴（GTV）勾画的精确性，建议CT采用动脉相，由于肝癌绝大多数属于动脉供血；但是当拟定静脉癌栓时，必须采用静脉相，动脉相可作为参考，由于有些癌栓也有动脉血供。在磁共振成像（MRI）上勾画时，建议肝内病灶用T2相；同时建议使用CT和MRI图像的融合技术，以提高GTV勾画的精确性。结合介入栓塞化疗（TACE）后的碘油沉积图像能够拟定肿瘤靶区。在实际工作中，拟定肝癌的GTV时要留有充足的余地，由于许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不十分清晰。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加4mm；计划放疗靶区（PTV）在CTV的基础上再外扩5~10mm（根据不同医院的状况决定）；因此，从GTV到PTV，要外扩10~15mm。固然，如果肝脏的放射剂量超出了耐受范畴，为了使放疗能够进行，能够考虑减少外扩的距离。PTV在使用ABC装置条件下为CTV外加6mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来拟定。

现在，有某些单位在放疗前先进行2个疗程TACE，间隔3~6周后，再进行评定以决定与否需要放射治疗。这种方案可能含有下列好处：①TACE过程中能够发现和治疗小的肝癌病灶；②有助于肿瘤靶区的认定；③有助于完毕放疗计划实施前的验证。

放射治疗的并发症

PLC放射治疗的并发症涉及急性期（放疗期间）及放疗后期（4个月内）的肝损伤。

急性毒副作用

放疗期间重要的毒副作用涉及：

⒈厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大致积的十二指肠、空肠和胃的患者；

⒉急性肝功效损害，体现为血清胆红素和丙氨酸转氨酶（ALT）上升；

⒊骨髓克制，特别是大致积的肝脏受照的患者或伴脾功效亢进的患者。

放射后期损伤

重要的放射后期损伤是放射诱导的肝病（RILD）。它的临床体现和诊疗原则以下：

⒈接受过肝脏大剂量放疗；

⒉在放疗结束后发生；

⒊临床体现有两种：典型的RILD发病快，患者在短期内快速出现大量腹水和肝脏肿大，伴碱性磷酸酶（AKP）升高到正常值的2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上；非典型RILD仅有肝功效受损，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上，没有肝脏的肿大和腹水；

⒋能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药品性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功效损害。

对RILD的治疗是对症治疗，涉及使用肾上腺皮质激素、利尿剂，同时予以主动的保护肝脏的药品和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，可引起肝功效衰竭，死亡率很高。避免RILD发生的最核心方法是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范畴内。根据我国的资料，肝脏的耐受剂量（全肝平均剂量）在Child-PughA级患者可能是23Gy，Child-PughB级患者可能是6Gy，该结论来自于大分割的放疗，即每次4~6Gy，每七天照射3次，总剂量50Gy左右。对容易发生RILD的患者，如原有的肝脏功效差（Child-PughB级）、正常肝脏的受照体积大、剂量高、放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月的患者，更应当小心看待。另外，在放疗期间出现急性肝功效损伤如肝损伤≥RTOGⅡ级的患者，如继续放疗，则后来发生RILD的几率高达60%。因此，对这类患者应停止放疗，以免发生治疗后RILD。急性肝损伤往往可逆、易修复；而后期肝损伤经常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发生，死亡率很高。

小结

在PLC的治疗中，放疗能够应用于下列状况。

●局限于肝内的肝细胞癌：放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散，明显提高有效率和生存率，循证医学证据为C级；

●肝细胞癌伴癌栓：针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓（涉及下腔静脉癌栓）所进行的放疗，能够延长患者生存期，循证医学证据为C级；

●肝细胞癌伴淋巴结转移：放疗可明显改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级；

●肝细胞癌肾上腺转移：放疗可缓和肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据阐明放疗能够延长生存期；

●肝细胞癌骨转移：放射治疗的目的为缓和症状从而提高患者生存质量，但无证据阐明能够延长患者生存期；

●肝内胆管细胞癌：放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段，疗效较差，即使能延长生存期，也仅为数月，但由于其它的治疗办法也未能显示更加好的疗效和更强的循证医学证据，因此，放疗仍然是可考虑的重要治疗办法之一，特别是针对肝外的转移病灶。8生物治疗与分子靶向治疗

国内外已广泛开展原发性肝癌（PLC，下列简称肝癌）的生物治疗，涉及免疫治疗（细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗）、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。现在，大多数生物治疗办法或技术尚处在研发和临床实验阶段，小部分已应用于临床。某些单中心小规模临床实验提示，生物治疗可提高患者生活质量，减少术后复发率。乙型肝炎有关性肝细胞癌（HCC）患者根治性切除术后长久应用干扰素（INF）α辅助治疗，可有效延缓复发和减少复发率，并具抗病毒疗效。普通认为，适宜应用胸腺肽α1和白介素（IL）2可增强免疫功效、辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助减少术后复发、改善生活质量。国内学者的多数报告均为细胞因子与其它抗肿瘤治疗的联合应用。现在用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞重要是细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞和特异杀伤性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。CIK细胞对去除残癌、减少抗肿瘤毒副反映、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗含有一定疗效。我国食品与药品监督管理局（SFDA）已同意碘（131I）-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗，但须扩大病例进一步观察，以获更确切证据，尚不推荐作为常规治疗。正在进行有关肝癌疫苗和基因治疗的临床实验，其中树突状细胞（DC）疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性，但缺少大规模、多中心协作研究证据。由于生物治疗开展随机对照大规模临床实验难度大，循证医学证据还不充足，不推荐作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术状况下的治疗选择。

已知肝癌发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多个基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等亲密有关，其中存在多个核心性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要潜在靶点。近年来，分子靶向药品治疗肝癌已成为新研究热点，重要涉及：①抗表皮生长因子受体（EGFR）药品，如厄洛替尼和西妥昔单抗；②抗血管生成药品，如贝伐单抗和Brivanib等；③信号传导通路克制剂，如mTOR克制剂依维莫司；④多靶点克制剂，如索拉非尼和舒尼替尼等。

索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶克制剂，既可通过克制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路克制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重克制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究表明，索拉非尼能延缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将索拉非尼列为晚期HCC的一线治疗药品；欧洲药品管理局（EMEA）、美国FDA和我国SFDA也已相继同意索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此，索拉非尼可作为晚期HCC患者的原则用药。有关索拉非尼与其它治疗办法（手术、介入、化疗和放疗等）联合应用能否使患者更多获益，正进行进一步临床研究。舒尼