双环醇片治疗病毒性肝炎的研究进展

双环醇片治疗病毒性肝炎的研究进展

发病率很高。这是人们健康中常见的疾病之一。据统计,目前全世界有3.5亿的慢性HBV感染者,我国感染者约1.2亿,国内慢性丙型肝炎的感染率也有约3.2%。因此,临床迫切需要安全、有效的治疗药物。双环醇片(英文名Bicyclol,商品名百赛诺)是我国第一个具有国际自主知识产权的创新药物,由中国医学科学院药物研究所刘耕陶院士和张纯贞教授带领的科研小组历经15年艰辛研制成功,已在美国、欧盟、日本、韩国以及我国台湾地区等16个国家和地区获得药品发明专利。临床前研究显示,双环醇通过清除自由基保护肝细胞膜,使肝细胞核DNA免受损伤及减少细胞凋亡的发生从而起到保肝作用。另外,双环醇尚能够诱导HepG2细胞的凋亡,抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBVDNA。自1996年至1999年,双环醇片完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验,结果显示:该药服用方便,安全性好,对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎均有很好的改善症状和降低血清氨基转移酶的效果,同时,还在部分病例中显示了一定的抗病毒作用。2001年9月,双环醇片获得国家药品监督管理局的批准上市,并依据法规开始进行Ⅳ期临床试验。2004年4月经国家食品药品监督管理局批准正式生产。慢性东北部和慢性丙型肝炎,将其纳入质量组和安全性分析全国共68家医院参与了这项大型多中心、开放性的Ⅳ期临床试验,目的在于通过扩大使用人群进一步评估双环醇片治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的安全性和有效性。试验选择2200例成年(18～65岁)和青少年(12～17岁)慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者每日口服双环醇片75mg(每次25mg,每日三次)进行治疗,连续用药观察24周并在停药后12周回访。参加本研究的受试者中,2164例(慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:2064/100)纳入ITT数据集,1954例(慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:1863/91)纳入PP数据集,2180例(慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:2080/100)纳入安全性分析数据集。有10.9%的受试者(慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:230/9)因各种原因中途退出研究或资料缺失。1.无1例不良事件与药物的关系本试验的结果显示出双环醇片具有良好的安全性,在研究全过程中未发生1例严重不良事件,在纳入安全性分析数据集的2180例受试者中,共报告非严重不良事件237例,发生率为10.9%(其中慢性乙型肝炎为10.7%,慢性丙型肝炎为14.0%)。经研究者判断,无1例不良事件与研究用药肯定有关,与药物很可能有关或可能有关的不良事件仅30例,发生率为1.4%(慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎分别为1.4%和1.0%),其中出现较多的除此前Ⅲ期临床试验所报告的头晕(6例)、皮疹(5例)外,还有腹胀、睡眠障碍等不良事件,所发生的种类和频率虽略有增加,但均为轻度或中度,未经停药、短暂停药或短期对症治疗后基本得到缓解。除研究者报告的不良事件外,本试验中共出现具有临床意义的实验室检查异常345例(慢性乙型肝炎331例,慢性丙型肝炎14例),按照试验方案中关于实验室检查毒性分级的定义,未出现1例4级毒性,列入1～3级毒性分级范围计201例(慢性乙型肝炎198例,慢性丙型肝炎3例),其中仅有2例慢性乙型肝炎患者的血小板异常定义为3级毒性,研究者未判断为不良事件。2.双环醇片的有效性本试验以ALT作为主要评估指标,而将AST、病毒学和血清学指标作为次要评估指标。(1)alt的复常率在纳入ITT统计的2064例慢性乙型肝炎患者中,治疗12周末和24周末ALT的复常率分别为44.9%和60.4%,停药12周后ALT持续复常率为71.9%,略高于此前Ⅲ期临床试验中的治疗24周末ALT复常率53.5%和持续复常率70%的结果。其中,成年组(1914例)治疗12周和24周末的ALT复常率分别为44.3%和59.6%,停药12周后ALT的持续复常率为71.4%;青少年组(150例)治疗12周和24周末的ALT复常率分别为52.7%和70.0%,停药12周后ALT的持续复常率为76.7%。此外,在1944例治疗前ALT和AST均>1.5×ULN(正常值上限)的慢性乙型肝炎患者中,治疗24周末ALT和AST的同时复常率为44.4%,其中70.9%的患者停药12周后仍持续同时复常。(2)alt和ast的同时复常情况在纳入ITT统计的100例慢性丙型肝炎患者中,治疗12周和24周末的ALT复常率分别为49.0%和54.0%,停药12周后ALT的持续复常率为64.7%。稍低于此前39例慢性丙型肝炎Ⅲ期临床试验的24周ALT复常率64.1%和持续复常率100%的结果。此外,在92例治疗前ALT和AST均>1.5×ULN的慢性丙型肝炎患者中,治疗24周末ALT和AST的同时复常率为31.5%,其中59.3%的患者停药12周后仍持续同时复常。以上结果进一步证实:双环醇片对于成年和青少年慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者在保肝降酶方面具有显著的疗效,可同时降低异常升高的ALT和AST,作用稳定且持续,与Ⅲ期临床试验结果基本相似。近半数的受试者在治疗12周末即实现ALT复常,60%左右的受试者在治疗24周末ALT复常,在24周末ALT复常者中有70%左右停药12周后仍持续复常,而且青少年组各阶段的降酶疗效均优于成年组。另外,慢性乙型肝炎患者在治疗24周末和停药12周后,HBVDNA阴转率分别为16.1%和20.2%;HBeAg阴转率分别为23.2%和24.6%;HBeAg和HBVDNA同时阴转的比率分别为10.9%和12.8%;HBeAg的血清转换率分别为12.6%和14.7%。慢性丙型肝炎患者在治疗24周末和停药12周后,HCVRNA阴转率分别为18.8%和25.3%。可见,双环醇片在改善部分慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者的病毒学和血清学指标方面尚显示了一定的作用,其作用机制、适用对象、疗程剂量等有待进一步的系统临床研究。双环醇片的临床应用专家的意见为指导科学合理地应用双环醇片,经全国众多专家深入研讨整理修订了双环醇片临床应用专家意见,以供广大临床医生参考。建议如下:1.范围双环醇片用于治疗伴有血清氨基转移酶异常的轻、中度慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病。2.用法用量(1)延长化疗后停药患者情况(1)剂量双环醇片为口服片剂。成人及12岁以上青少年的常规剂量为每次25～50mg,每日3次。(2)疗程一般为6个月,必要时可根据治疗指标的应答和转归情况适当延长疗程。(3)停药患者经疗程治疗达到血清氨基转移酶复常,或伴有病毒学标志应答(HBeAg阴转和/或HBeAb阳转、或HBVDNA载量<105copies/mL)且持续稳定3个月后,即可参考以下方法逐渐减量停药:常用剂量为每次25mg,每日3次的患者,可减量至每次25mg,每日2次,1个月后如血清氨基转移酶持续稳定即可停药;常用剂量为每次50mg,每日3次的患者,可首次减量至每次25mg,每日3次,1个月后如血清氨基转移酶持续稳定即可依上法减量停药。(2)慢性丙酸酯中毒目前推荐剂量为每次50mg,每日3次。疗程与停药可参考慢性乙型肝炎的治疗意见。(3)治疗嘴唇炎性病毒对于酒精性和非酒精性脂肪肝、药物性肝病等非病毒性肝病患者,在去除有关致病因素(如:酒精、药物等)的条件下,应用双环醇片的剂量、疗程和停药等可参考病毒性肝炎的治疗意见,或根据病情演变酌情调整。3.治疗双环醇片的注意事项(1)应用双环醇片治疗期间,临床医生应重视观察患者临床症状、体征和病情的演变,加强治疗过程中的定期检查和治疗结束后的随访。(2)药代动力学研究显示,志愿者餐后口服双环醇片的AUC和Cmax高于餐前服药,考虑本品的脂溶性较强,建议双环醇片可在餐后1～2小时服用,每日三次的用药间隔时间以6～8小时为宜。(3)毒理研究显示双环醇无遗传毒性和生殖毒性,但目前尚无孕妇和哺乳期妇女临床应用双环醇片的研究资料,建议谨慎使用。(4)对部分慢性病毒性肝炎患者在双环醇片治疗过程中出现的ALT升高或先复常后升高的原因分析,可能与以下因素有关:(1)患者依从性不足、不规范服药、不适当地停药或应用其它导致肝功能损害的药物;(2)肝炎病毒高度复制、合并其它类型肝炎病毒或病原体感染;(3)过度疲劳、饮酒等;(4)体内免疫系统被激活,处于肝炎病毒清除阶段。在明确ALT升高的原因后,应根据患者的不同情况做相应处理,如ALT和血清总胆红素轻度升高且患者精神、食欲较佳,可在密切观察病情变化的同时继续服用双环醇片;如ALT和血清总胆红素明显持续升高(TBIL>3×ULN),应停药并及时采取综合治疗措施。4.剂量与延长疗效(1)剂量与疗程基础与临床研究显示,双环醇存在着比较明显的“时间-疗效”和“剂量-疗效”关系,因此适当增加剂量与延长疗程有望提高疗效。(2)慢性乙型肝炎患者治疗前的ALT水平及HBVDNA载量双环醇片Ⅲ期和Ⅳ期临床试验表明:对于轻、中度慢性乙型肝炎且治疗前ALT处于5～10×ULN及HBVDNA载量<106copies/mL的患者疗效更佳。临床研究与临床试验的研究相结合为深入研究和阐明双环醇片的作用机制,一系列科研课题正在进行中并已取得部分结果:分子生物学研究显示,双环醇可通过调控肝细胞中相关基因的表达,在维持细胞稳定、促进损伤细胞修复及提高机体免疫力方面有一定的作用;酒精性肝炎治疗机制研究表明,双环醇可明显降低乙醇中毒引起的小鼠死亡和减轻肝损伤,改善肝脏脂肪性变,其保护作用与提高肝细胞抗氧化能力、减轻线粒体损伤、调控参与乙醇代谢酶密切相关。双环醇片的问世为临床医生提供了新的选择,其上市后的临床研究也在广泛开展和积极探索之中,包括加强不良反应的报告反馈、与干扰素、核苷类等药物的联合、序贯治疗、非病毒性肝病的治疗应用等等,建议临床医生通过科学、规范的研究进行验证,寻求更加有效的治疗方案。(注:文章中百赛诺临床应用专家意见部分,由姚光弼、徐道振、斯崇文、姚集鲁、邬祥惠、巫善明、周霞秋、