膀胱透明细胞腺癌1例报告及文献复习

膀胱透明细胞腺癌1例报告及文献复习

核电站膀胱的透明细胞癌是膀胱癌的一种罕见变异型，也被称为中肾癌。临床上仅见个别报道,其形态学很难与膀胱肾源性腺瘤鉴别。与一般尿路上皮癌不同,不仅女性患者占绝大多数,而且该肿瘤细胞还特异性表达P504s和Pax-2。笔者对1例原发性膀胱透明细胞腺癌的临床表现、组织学形态、免疫学表型进行分析,并结合文献复习,探讨其诊断及鉴别诊断。1对象和方法1.1肾源性肿瘤伴畸变患者女性,74岁。自觉尿频、尿急、排尿不畅,临床以“泌尿系感染”行抗炎治疗,疗效欠佳。2010年3月上述症状逐渐加重并出现肉眼血尿。B超显示右侧肾盂结石及右侧尿道内口入膀胱处低回声团块。纤维内镜检查示膀胱三角区偏右见一扁平息肉样肿物,大小3.0cm×2.0cm,肿物表面黏膜粗糙,局部充血肿胀,遂手术切除病变。病理诊断为(膀胱)肾源性腺瘤。随后患者出现间断性血尿,未引起足够重视。复查B超见膀胱肿物较前增大,于2010年12月27日再次行膀胱镜下肿块活检术。术后病理检查,结合前次组织学形态及免疫组织化学标记,考虑肾源性腺瘤伴癌变(癌变成分以透明细胞癌可能性大)。建议专家会诊。会诊报告为(膀胱)透明细胞腺癌。1.2方法1.2.1eid细胞pa的表达单克隆抗体(克隆号)包括α-甲酰基辅酶A消旋酶(alpha-methylacyl-CoAracemase,AMACR/P504s)(13H4)、高分子质量角蛋白(highmolecularweighcytokeratin,34βE12)、细胞角蛋白7(cytokeratin7,CK7)(OV-TL12/30+72.2)、CK20(Ks20.8)、广谱细胞角蛋白[cytokeratin(pan),Ckpan](AE1/AE3)、波形蛋白(vimentin,V9)、p53蛋白(p53protein,p53)(D07)、p63(4A4)、分化抗原决定簇31(clusterofdifferentiation31,CD31)(JC/70A)、CD34(QBEnd/10)、钙结合蛋白(calretinin,CR)(SP13)、绒毛蛋白(villin,CWWB1)、癌胚抗原M2A(oncofetalantigenM2A)(D2-40)、核增殖抗原Ki-67(nuclearproliferativeactivityantigenKi-67,SP6);多克隆抗体包括配对盒核转录因子2(trabscriptionfactorofthepairedboxfamily,Pax-2)(SP34)及EnVision检测试剂盒、DAB显色试剂盒均为美国Dako公司产品。1.2.2枸杞酸抗原的基因型检测肿瘤标本经4%中性甲醛液固定,常规脱水,石蜡包埋,4μm切片,HE染色,光镜观察。免疫组织化学染色按照试剂盒说明书进行,采用EnVision两步法并经pH9.0之EDTA修复液高温高压热修复。常规脱蜡、水化后,枸橼酸抗原修复缓冲液(0.01mmol/L,pH6.0)高温高压修复5min,滴加一抗后4℃冰箱过夜,次日常温下复温30min后,滴加二抗,孵育30min,经PBS洗涤后DAB显色、苏木精复染、封片。PBS代替一抗作阴性对照片。阳性细胞数占总细胞数的比例>10%时即判为阳性。Pax-2,p53及p63胞核着色为阳性,而其余抗体胞膜或胞质着色为阳性。2结果2.1病理特征2.1.1眼客观灰红、灰白色破碎组织数块,总体积约0.8cm×0.7cm×0.4cm,表面呈息肉状,质软、脆,部分呈半透明状。2.1.2病理组织学检测癌组织大部分呈腺样、腺管状或囊管状排列(图1),部分实性片状,少部分呈乳头状生长(图2),有的区域以上结构混合存在。瘤细胞呈多角形或立方状,胞质嗜酸性或稀薄透明、空亮(富含糖原)(图3)。细胞核浓染,异型性显著,核周可见空晕(图3),核仁明显,分裂象活跃,核分裂象>10个/HFP(图4)。有的区域腺上皮重叠拥挤,围绕腺管呈倒伏状生长或单个突向腔内,形成鞋钉样细胞(hobnailcell);胞核大而深染,胞质少,略呈嗜酸性。部分区域类似乳腺的管状腺瘤样结构,其小管分化良好,但黏膜固有层和肌层可见上述结构浸润(图5)。无单个或单列的癌细胞浸润。罕见肿瘤性凝固性坏死。间质血管丰富,水肿显著,可见较多的中性粒细胞浸润。癌旁可见囊性/腺性膀胱炎的背景病变:表面黏膜充血水肿,急、慢性炎细胞浸润,部分移行上皮腺性化生,分泌黏液,部分区域囊性扩张,囊腔内衬一层扁平细胞,个别囊腔被覆柱状上皮,腔内可见粉染样物;有的区域上皮增生形成VonBrunn巢(图6)。2.2求解化质体化表达癌细胞P504s(图7),Pax-2(图8),CK及vimentin,CK20表达均呈阳性:而34βE12,CK7,villin,p63,CR,CD34,CD31及D2-40均呈阴性,Ki-67约30%阳性。2.3术后护理患者行第1次手术9个月后肿瘤复发。再次行肿块切除术,并给予膀胱灌注化疗3个月余,目前患者一般情况良好。3性能与病理组织学检测膀胱原发性CCA非常罕见。自1968年Dow等首次报道的第1例以来,国内、外报道不足百例。人们对于该肿瘤的组织发生曾存在争论。一般认为,膀胱透明细胞腺癌组织来源有3种:1)尿路上皮(移形上皮)的腺性化生并恶变:多位于膀胱三角区,此处与泄殖腔发育有关。膀胱黏膜在长期的慢性炎症或其它致病因子的刺激下,移行上皮增生并逐渐向黏膜下呈花蕾状、出芽状生长,迷离或间质化,被周围纤维组织包绕分隔形成巢状结构,即VonBrunn巢,巢状上皮化生被立方腺上皮取代,分泌旺盛,发展为囊性膀胱炎,随后立方腺上皮化生成柱状细胞,转变成腺性膀胱炎。如果附加致癌因子如人类乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染,Brunn巢可发生上皮内瘤变,直至癌变。另外膀胱壁内的胚胎腺残余,如副中肾管、中肾管上皮也可发生癌变。很早人们就注意到腺性膀胱炎与膀胱腺癌有关,如1958年Shaw等报道1例腺性膀胱炎发展为黏液腺癌,成为膀胱腺癌肿瘤发生学“炎-癌链”的最早范例。HPV感染常形成乳头状结构和核周空晕现象。从本例观察到的形态学来看,推测本例可能是在腺(囊)性膀胱炎的基础上并发HPV感染后恶变而来。2)脐尿管残余上皮癌变:肿瘤源于脐尿管索,多位于膀胱顶部或前壁。3)膀胱癌干细胞向透明细胞分化。最新的研究推测膀胱CCA来自于具有异质性的膀胱癌干细胞向透明细胞腺癌方向分化。膀胱CCA发病年龄在22～83(平均57)岁。作者分析了所有搜集的病例,发现男性发病年龄明显比女性早,男女比例为1∶2.5,与传统的膀胱癌不同。本组报道的膀胱CCA为74岁女性患者,同文献报道。P504s即α-甲酰基辅酶A消旋酶,参与脂肪酸和及其衍生物的β氧化过程,目前认为可能与肿瘤的发生、发展关系密切。众所周知,P504s在前列腺癌和乳头状肾细胞癌组织中高表达,在排除了前列腺癌累及膀胱或乳头状肾细胞癌转移至膀胱的情况后,膀胱CCA中P504s呈阳性在其病理诊断中是很有帮助的。Pax-2基因是一种配对盒家族转录因子,不仅在泌尿系统的发生及发育中扮演极为重要的角色,而且与泌尿道恶性肿瘤的发生也密切相关。有学者发现Pax-2及其同源异构体Pax-8是膀胱透明细胞腺癌和肾源性腺瘤的特异性诊断标志物,在其他类型的膀胱泌尿上皮癌及前列腺癌中并不表达。鉴别诊断:1)膀胱肾源性腺瘤。多发生于30岁以下,男性多见。肿瘤小而浅表,组织学可形成特征性的小管状结构,腺体稀疏、规则,其立方或鞋钉样细胞较多而透明细胞数量少,胞质淡染或嗜伊红,腺管基膜完整。细胞异型性小,核分裂象罕见。Ki-67阳性细胞数低(<5%),且p53阴性;而膀胱透明细胞腺癌虽见分化良好的腺管,但可见间质浸润。细胞核大深染,核仁显著,核分裂象多见。Ki-67阳性率高达10%～80%,p53阳性。2)肾转移性透明细胞癌。影像学检查可见肾占位。组织学显示:肿瘤细胞密集,腺样结构少见,肿瘤性透明细胞数量多,其胞质更空淡、宽广,核圆小,核分裂象罕见,一般无鞋钉样细胞,几乎不分泌黏液。而膀胱CCA的透明细胞仅占50%,腺瘤样结构很突出,圆形细胞少而多见立方或多边形细胞,可见特征性的鞋钉样细胞,核多为不规则形或卵圆形。免疫组织化学标记CD10阳性可提示肾透明细胞癌。3)普通尿路上皮癌。有时候普通尿路上皮癌尤其高级别和内翻性生长者难以与膀胱CCA鉴别,但膀胱CCAP504s,Pax-2和p63表达阴性,而普通尿路上皮癌则正相反。4)女性生殖器官浸润性透明细胞癌。可有原发性病灶及盆腔淋巴结肿大,如果是侵袭而来,膀胱被覆上皮一般无异常,而膀胱CCA多有腺性膀胱炎或/和VonBrunn巢等背景病变。传统观点认为,约80%的膀胱肾源性腺瘤与泌尿生殖系统的手术、创伤或结石等病史有关,是一种反应性或化生性病变,而非肿瘤性病变。作者发现它和膀胱CCA不仅具有大致相似的形态学改变,而且有着基