第三章 药物作用的分子药理学基础

第三章药物作用的分子药理学基础第一节药物-受体相互作用的化学本质目录一、受体发展史二、受体概念三、受体分类四、受体特性五、受体模型六、受体调节一、受体发展史1878年Langley提出药物通过作用于生物体内接受物质或感受物质而起效的，这种接受物质有识别专一配体的能力。1913年Ehrlich提出侧链理论，认为细胞有许多侧链，某些亲毒基团与毒素结合而发挥抗毒作用。把这些侧链称“受体”。1914年Dale进一步将乙酰胆碱受体分为两类。（毒蕈碱样和烟碱样）。20世纪20年代末Clark发现ACh只与膜表面很少一部分受体起作用，且药效与ACh进入细胞的量无直接关系且药物与膜作用可逆的。1948年Ahlguist提出受体亚型效应：同一药物作用同一型受体表现不同生物学活性（如儿茶酚胺受体分为alpha和beta两型）。1972年Sutherland创立“第二信使”学说。神经递质、激素为第一信使。

20世纪70年代用放射性配体结合法获得高放射比活性配体，用于探讨相应受体。第一信使AC受体第一信使受体激活+=cAMPATPMg2+(第二信使)启动级联反应产生生物效应二、受体概念受体：细胞表面或细胞内的一种天然蛋白质，少数为糖脂。（1）可识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合（2）激活或启动一系列生物学反应（级联放大）（3）最后导致该信号物质特定的生物效应。激素递质药物受体效应器生物效应离子或分子的传输酶的激活或失活激素或递质的释放放大换能受体作用示意图配体多数为蛋白质，少数为糖脂。要求：(1)与受体结合且无其他功能，如酶的活性(2)不产生有用产物(3)不直接诱导任何细胞活性(4)惟一功能是通知细胞在环境中存在一种特殊信号或刺激因素按效应分类：

激动剂：与受体结合后产生效应

拮抗剂：不产生效应且妨碍激动剂与受体结合按类型激动剂和拮抗剂各分两型I型激动剂：内源性配体结合于受体同一部位产生内源性配体同样的信号类型，作用强度相当或大于内源性配体。II型激动剂：结合不同部位，本身不产生信号或与内源性配体同时结合受体时信号加强—别构调节剂。I型拮抗剂：与激动剂结合受体同一部位，减弱或阻断内源性配体产生的信号。II型拮抗剂：结合不同部位，本身不产生信号或与内源性配体同时结合受体时减弱或阻断信号—别构负调节剂。受点：配体与受体大分子结合的小部分位点。效应器：配体受体结合后引起机体产生生物效应的特定结构。几个概念三、受体分类（一）根据分部部位分：细胞膜受体：分布在细胞膜外表面，产生效应快；如胆碱受体、肾上腺素受体等。细胞内受体（基因激活受体）：分布局限于胞浆和细胞核内，配体主要是一些激素，介导的生物效应涉及蛋白质合成的增多或减少，具有滞后性，产生效应慢；如类固醇激素和胰岛素受体属细胞质受体；甲状腺激素受体属细胞核受体。

核受体分类分三类：

（1）甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体。

（2）非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体。

（3）孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体。（二）按化学特征分1、含离子通道受体：本身就是离子通道，能实现离子本身跨膜转运和化学信号的跨膜转导；与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关；如去极化，超极化过程。2、G蛋白偶联受体（GPCR）（1）GPCR也称7跨膜受体，几乎都为糖蛋白结构：1.300-400AA组成2.N端在细胞外，至少一个糖基化，3.跨膜区7个alpha螺旋组成，4.C端在胞内，有磷酸化位点，5.G蛋白结合位点，保守的Cys残基特点：1.氢键维持该结构

2.N端、胞内环和跨膜区与配基特异结合有关

3.C端和胞外环参与受体与G蛋白的结合、信息传递或受体失敏等

；

4.通过鸟苷酸交换活化G蛋白。产生“瀑布效应”，活化状态时间短5.组成信号转导途径的诸分子可磷酸化或去磷酸化活化或失活，对该途径中的上、下游分子进行特异识别，精确传递信号，准确“开”或“关”该通路。1.即GTP结合蛋白2.是G蛋白偶联型受体信号转导途径中的第一个信号传递分子3.位于膜内表面4.由α、β、γ三亚基组成，α亚基有GTP酶活性和多个活化位点。霍乱毒素使α亚基与βγ亚单位“永久”分离，使持续产生大量的cAMP。βγ亚单位激活ACⅣ和Ⅴ、PLC、Ras等。（2）G蛋白小G蛋白：分子量仅20~30ku，均为单体，与α亚单位相似，有Ⅰ~Ⅳ四个结构域，Ⅰ和Ⅱ为GTP酶活性部位，Ⅲ和Ⅳ为GDP/GTP结合部位，受GEFs和GAP调控；常也笼统地称为Ras蛋白。小G蛋白GDP小G蛋白GDP效应器GDSGDIGAPGTPGDPPi+-G蛋白效应器ACPLCPDEA2第二信使cAMPcGMPIP3DGACGTPcAMPPIP2DGIP3蛋白激酶蛋白磷酸化胞内Ca2+释放酶活化生理生化反应ATPcGMPGC受体活化G蛋白PLC激动剂第二信使cAMPcGMPIP3DG3、单次跨膜受体单次跨膜糖蛋白有酶的活性，即具有酪氨酸激酶活性的受体（类RTK）；一类本身不具有酶的活性，激活后与酪氨酸激酶结合，即结合酪氨酸激酶的受体，如红细胞生成素受体，生长素受体等RTK由三部分组成：(1)胞外N端亲水配体结合区，非保守性；(2)跨膜区，保守且高度疏水，连接胞内外，近膜内侧C端碱性氨基酸形成簇状，近膜外侧N端常是一个Phe；(3)胞内区，高保守，近膜区被修饰后常影响RTK活性，可能是RTK活性和功能调节区。4、细胞内受体激素等物质与细胞质受体结合后形成复合物，使蛋白分子构型改变获得进入核内的能力，转移到细胞核，与核内受体结合形成激素核受体复合物附着于DNA,触发基因转录诱导蛋白质合成，引起生物学效应。三、受体特性特异性：选择性与配体结合，具有专一性，通常一种受体仅识别一种配体，并不是一种受体只识别一种配体，同一配体与不同受体结合会产生不同的细胞反应。如乙酰胆碱，肾上腺素；一些配体可与非受体结合，如胰岛素可与滑石粉结合。饱和性：受体数目有限，结合作用达到平衡时表现配体与受体结合的饱和性。可逆性：配体与受体作用以非共价键结合（氢键，离子键，范德华力等），因配体浓度减少而解离被高亲和异配体置换高亲和力：受体与配体间亲和力极强，亲和力越大，受体越易被占据