肿瘤靶向用药

肿瘤个体化用药基因检测的临床应用什么是肿瘤？正常人体内，每种组织的特异干细胞会在组织受到外伤、老化或者疾病等影响时增殖或分化，生成足够的细胞来补充顶层衰老脱落的上皮细胞，处于平衡状态。肿瘤与基因●Drivergenes：突变会驱动或促进肿瘤的发生，约140种

一个典型肿瘤中包含2-8种，良性肿瘤突变累积造成恶性癌症●Passengergenes：占突变数目的大部分，没有赋予肿瘤选择性的生长优势

人类基因组计划和国际癌症基因组计划于1990年在美国正式启动的人类基因组计划，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。2006年多国联合启动的国际癌症基因组计划，是人类基因组计划后的又一重大科学研究。揭示更多地与癌症相关的突变类型，获得50种肿瘤的特定分子异常谱型，探寻DNA变异与肿瘤发生发展的机理。肿瘤治疗存在的核心问题标准化用药个体化用药个体化治疗：医学概念。应用它不仅降低并发症的发生,还降低医疗费用。肿瘤标准化治疗Ⅰ期患者：手术/化疗Ⅲ、Ⅳ期患者：放/化疗+手术局部晚期患者：手术、化疗、放疗、靶向肿瘤个体化治疗标本→基因检测→遗传特性→选择化疗/靶向药物病理分型分子分型一、非小型细胞肺癌的分子靶标肺癌的传统分类观点腺癌鳞癌大细胞小细胞小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)

腺癌 鳞癌 大细胞癌肺腺癌的分子亚型腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类EGFR基因突变检测在临床应用的意义EGFR突变阳性患者的ORR显著高于化疗；EGFR突变具有倾向性，常见于非吸烟、东方女性腺癌患者当中；首次确立了EGFR-TKI药物分子标志物的临床指导意义；EGFR突变位点EGFR主要突变在：外显子18，19，20，21耐药突变：T790MEGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性组别突变类型所占比例对吉非替尼敏感性1Exon19deletions;L858R~90%敏感2T790M/deletions;T790M/L858R;G719X;L861Q;S768I~7%敏感，数据有限3T790Malone;Exon20insertions;othermutations~3%不敏感Moketal.,2008Kimetal.,2008Hirschetal.,2006AZIn-HouseData-UnpublishedEGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性EGFR突变检测的应用EML4-ALK融合基因针对EML4-ALK融合基因的分子靶向治疗有效率可达80%以上，患者预后较好。一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗总体突变率：11.4%腺癌突变率：16.1%鳞癌突变率：0.7%优势人群：轻微/从未吸烟；与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻；腺癌；EGFR/KRAS野生型；病理学特（含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌(46．2％VS.8.0％）EML4-ALK融合检测的意义Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PRNEnglJMed2013;368:2385-94无进展生存期的概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25时间(月)

克唑替尼(n=173)化疗(n=174)事件,n(%)100(58)127(73)中位数,个月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P<0.0001检测项目检测结果临床意义EML4-ALK融合患者对克唑替尼敏感。未融合患者对克唑替尼不敏感。ROS1融合基因ROS1基因编码一种受体酪氨酸激酶，当与CD74等基因发生融合后，会持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路，进而引起肿瘤的发生。克唑替尼（Crizotinib）对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有显著疗效。一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK或ROS1融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗。检测项目检测结果临床意义ROS1融合融合患者对克唑替尼敏感。未融合患者对克唑替尼不敏感。在NSCLC患者中的发生率约为1%MET基因扩增Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成1,2；MET

扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对EGFRTKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4，57%病例报告HGF(Met配体)上调5。Met

FISH阳性可使用克唑替尼非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗二、肠癌的分子靶标结直肠癌中KRAS突变西妥昔单抗帕尼单抗KRAS基因检测

KRAS蛋白处于EGFR信号通路通路的下游。在生理情况下，EGFR信号通路活化后，KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。而KRAS基因突变时，可以导致EGRF信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。KRAS突变是CRC发病过程中的早期事件，存在于40％–45%的CRC患者中KRAS突变提示预后不良KRAS突变位点KRAS主要突变在：外显子2（密码子12，13），3（密码子61）NCCN明确指出