药物合成反应作业

TotalSynthesisofAmphirionin4-MichaelHolmes,DanielKwon,MatthewTaron,andRobertBritton演讲小组成员：陈人豪、王兴瑞、黄渊主讲人：陈人豪CONTENT1.合成化合物的结构与活性Thestructureandactivityofsyntheticcompounds2.逆合成设计思路Inversesyntheticdesignthinking3.中间体的合成synthesisofintermediate4.Amphirionin-4”snmrdata5.有关反应的反应条件与机理（附）ThereactionconditionsandrelatedmechanismAmphidiniumspeciesofmarinedinoflagellatesAmphidiniumspeciesofmarinedinoflagellateshaveproventobearichsourceofstructurallydiversepolyketides,1manyofwhicharecharacterizedbycyclicethersofvariousringsizesandpotentcytotoxicactivity(e.g.,amphidinolideB2andamphidininA3).AmphidiniumAmphirionin4isthecompoundthatweneedtosynthesize。Ofparticularinterestisamphirionin-4(1),4awhichdemonstratesselectiveandpotentproliferationactivityonmurinebonemarrowstromalST-2cells(+950%growthrateat0.1ng/mL).potentcytotoxicactivity具有很强的细胞毒性Amphidinium-4Structurecharacteristics：thetetrahydrofuranolcore.C9-stereocenterthepolyenesidechainRetrosyntheticAnalysisforAmphirionin-4(1)

Thestructureofthreekeyintermediates

三个关键的中间体的结构weenvisionedthreekeyretrosyntheticdisconnections(Scheme1).

Synthesisofintermediate16

中间体16的合成.Synthesisofintermediate33

中间体33的合成

Synthesisofintermediate34

中间体34的合成Synthesisrouteofcompound12-13

化合物12-13的合成路线1.TMSCl,NaI,MeCN.rt(46%)2.(COCl)2,DMSO,Et3N,CH2Cl2(70%)Swernoxidation2.Thesynthesisoftargetintermediate16requiresthesynthesisprocessof12-16合成目标中间体16，需要经过12-16这样一个过程。1.炔烃的亲电加成反应Synthesisrouteofcompound13-14

化合物13-14的合成路线1.

18(20mol%)

NCS,CH2Cl2Macmilllan‘scatalyst1.化合物14-15的合成路线1.acetone,LDAthen14,-78℃,THF(78%)2.NMe4BH(OAc)3MeCN,AcOH,-40℃（79%）1.Acetone，LDA,THF为醛和酮亲核加成反应2.NMe4BH(OAc)3

为一个具有绝对构型的还原剂，使得羰基被还原成固定构型的羟基。化合物15-16的合成路线1.μwave，120℃MeOH，3h2.TBSCl

imid，CH2Cl2orAc2Opyr1.生成的15在甲醇存在下于微波反应器中加热到120度顺利的环化，得到四氢呋喃结构4。4的相关的立体化学分析采用1DNOESY光谱，同时相应的（R）和（S）-MTPA酯采用改进的Mosher法确定的4的绝对立体化学构型。Mosher’smethod2.羟基的保护Scheme2的总结Scheme3.1,4-StereoinductionintheNHKReactionofVinylIodide41.Nozaki−Hiyama−Kishicoupling4和17与乙烯基铬中间物的竞争性结合4的C4上的醇也被作为一个TBS醚进行保护，排除在这个位置上的竞争。加入pro-STS（见插图）来减少空间位阻作用。但是最终没有选择这个合成路线的原因是。-OTBS保护基团无法被很好的除去。中间体34的合成中间体34的结构在作者不断尝试的过程中发现，从16-21/20和34-37的合成路线并不能得到目标化合物。化合物22-23的合成路线1.Zr(Cp2)Cl2,AlMe3CH2Cl2,-78℃tort2.I2,THF,-78℃to0℃1.二氯二茂锆为催化剂，化合物23-25的合成路线1.n-BuLi，THF-78℃2.B(OPr)3化合物26的合成Scheme4.SynthesisoftheVinylHalides23and261.Zr(Cp2)Cl2,ALMe3,CH2Cl2,-78℃tort2.I2，THF,-78℃to0℃3.n-BuLi,THF,-78℃/B(Oi-Pr)34.CHC-TMS,EtMgBr,CuBr,THF,50℃（74%）Table1.Cross-couplingReactionstoAccessDiene30entryreactantstempcatalystadditiveyield123+2850℃Pd（PPh3）4CsCO3a~10%223+2850℃Pd（PPh3）4Ba(OH)2a<5%323+2850℃Pd（PPh3）4Ba(OH)2a<5%423+2950℃Pd（PPh3）4CsCO3a<5%527+2650℃Pd（PPh3）4CuI,CsFb<5%624+2650℃Pd（PPh3）4CsCO3c<5%725+2650℃Pd（PPh3）4CsCO3a68%中间体33的合成路线1.CrCl2,CHI3,THF,0℃2.n-BuLi,B(Oi-Pr)3，THF,-78℃，3.KHF2,MeCN,H2O,rt4.t-BuLi,THF,-78℃5.Bu3SnClUnfortunately,all

attemptstoremovetheTBSprotectinggroupfromthismaterialresultedindecomposition.

化合物34-38的合成路线1.TBAF,THF,0℃DMP,NaHCO3,CH2Cl2,0℃(65%)+CrCl2,NiCl2DMF,rt(75%,dr4:1)TBAF,THF,0℃(92%)化合物38-目标化合物的合成路线1.Zr(Cp2)Cl2,AlMe3,CH2Cl2,-78℃tort2.I2,THF,-78℃to0℃(94%)+3.Pd(PPh3)4,CuTC,DMF,[Ph2PO2][NBu4],rt(70%)1和2反应其实是为3反应做铺垫。因为stille偶联反应，需要反应物β位无H的卤代烃。StillecouplingMosher’smethod(R)-MTPA-OH,DIC,DMAPCH2Cl2MTPA为Mosher酸，与目标化合物酯化，然后用Mosher法测出目标化合物的绝对构型是否符合要求Amphirionin4(1)构型检测Scheme6.CompletionoftheSynthesisofAmphirionin-41HNMR1HNMR(600MHz,C6D6)δ:6.34(ddt,J=1.3,12.1,15.1Hz,1H),5.98(brd,J=10.7Hz,1H),5.81(brs,1H),5.77(ddd,J=6.2,10.4,16.5Hz,1H),5.57(brdt,J=6.2,15.2Hz,1H),5.08(brs,1H),5.05(brs,1H),5.02(ddt,J=1.8,1.8,16.1Hz,1H),5.00(brs,1H),4.98(ddt,J=1.5,2.0,9.3Hz,1H),4.92(brs,1H),4.12(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),3.75(brs,1H),3.57(ddq,J=1.6,5.8,6.8Hz,1H),3.47(ddd,J=3.8,4.5,8.6Hz,1H),3.09(brs,1H),2.82(brs,2H),2.62(ddd,J=0.8,8.8,14.9Hz,1H),2.25(ddd,J=6.8,6.8,8.5Hz,1H),2.21(dd,J