氨噻肟酸结晶过程优化及工艺设计

文献综述氨噻肟酸目前，我国氨噻肟酸生产技术逐步成熟，产量随之增加，但就成品质量及技术工艺而言，其存在的问题不容小觑。当下鲜有研究人员对于氨噻肟酸脱水重结晶及反应结晶两个具体步骤进行研究，但成品的收率及质量以结晶技术的优劣为前提。本研究以提高工艺技术为目的，系统地对氨噻肟酸脱水重结晶及反应结晶两个过程进行分析和探讨，旨在实现既使成本减少，又保障成品的收率和质量的双赢局面。20世纪80年代中期，研究人员对氨噻肟酸类化合物进行研究时惊喜地发现，由其合成的头孢菌素的抗菌性十分可观，且其毒性和副作用相对较小。由此，氨噻肟酸类化合物被视为抗生素侧链而广泛地用于临床工作，该物质也因此成为重要的医药中间体[2,3]。不少相关公司有计划或正在安装生产氨噻肟酸的相关设备以增加头孢他美（酯）、头孢地嗪、头孢噻肟及头孢三嗪等头孢类抗生素的产量。这一巨大市场极大地提高了氨噻肟酸在国内的价值和地位。氨噻肟酸在2000年时的国内产量为400吨左右[4]，其主要用途是生产头孢菌素类半合成抗生素所需的AE-活性酯，其中一部分作为潜在价值颇高的医药中间体出口国外[5]。但国内现有的生产工艺存在反应步骤多、周期长、三废多喝收率低等缺点。改进的生产工艺大大缩短了工艺步骤，简化了操作，缩短了反应周期，降低了生产成本，具有很好的工业价值。产品介绍氨噻肟酸，化学名称2-（2-氨基-1-噻唑基）-1-2-甲氧亚胺乙酸（顺式）。英文名称：（2）-2-methoxyimino-2-（2-aminothiazole）-4-aceticacid。综合文献[6]。英文缩写：ATMAA；ACXNumberX1032998-3，分子式C6H7N3O3S，分子量201.2。CBNumber：CB5294497。熔点：134-150℃；水溶解性：0.6g/100ml（20摄氏度）；CAS数据库：65872-41-5（CASDataBaseReference）；危险品标志：x1；危险类别码：36/37/38；安全说明：26-37/39-24/25。性状：产品分为含结晶水和不含结晶水两种。含结晶水产品为白色或淡黄色结晶粉末，产品在多数有机溶剂中不溶，可溶于热水、强碱、强酸溶液中，高温分解并放出硫化氢气体。基础物质含量≧87%，含水量≦13%。其上游原料为硫脲，下游产品为头孢噻肟钠。氨噻肟酸的用途氨噻肟酸既是多种头孢类抗生素的中间体，如头孢三嗪（头孢曲松）、头孢双唑、头孢噻肟钠等；又是诸如RH756头孢氨噻三嗪等物质的侧链。氨噻肟酸可以进一步加工成AE活性酯中间体[7]。特别是头孢噻肟钠和头孢三嗪等以列入国家基本药物，头孢噻肟还是基本医药保险用药。氨噻肟酸发展历史头孢类药物及中间体的发展氨噻肟酸是能够合成AE-活性酯的一种医药中间体，它在第三代头孢菌素的合成过程中功不可没。1985年，两名研究人员对4-氯乙酰乙酸乙酯进行肟化、环合、甲基化三个过程后，生成了氨噻肟酸乙酯，然后对这一中间产物进行皂化水解后最终得到氨噻肟酸[8]。弗莱明是第一位在抗生素中发现青霉素的英国学者，于1929年发现。随后，某英国高校的专家对青霉素实施了纯化和分离的工作，同时发现它在传染病治疗中颇为有效。随后抗生素的生产和应用得到了快速发展。第一代头孢类抗生素-头孢噻吩，由美国E.Lily公司生产并于1964年上市。截至目前，第四代头孢类抗生素已经问世。依据问世时间的早晚与不同药理作用而划分的每一代抗生素分别具有各自不同的功能。据统计，2007年全球抗生素占有很大的份额。2008年，全球有65种头孢类抗生素药品上市。作为更新换代最快的抗生素，它在国内市场的占比已高达13%以上。在头孢泊肟酸、头孢匹罗、头孢噻呋钠等药物组成成分中可发现氨噻肟酸的身影[9]。在医药事业蓬勃发展的今天，医药中间体的产量也随之大幅增加。在国内，用于医药生产的中间体与化工产品可大致实现自行配套，我国可生产360多种医药中间体，其中用于出口的为220种左右，平均年产量高达3万t左右。此外，仍有巨额支出用于医药中间体的进口工作。日前，头孢类抗生素在国内拥有前所未有的发展前景，各大型制药企业诸如石家庄制药集团、珠海丽珠集团、哈尔滨制药总厂、华北制药集团、珠海联邦集团等均大幅增加其生产数量。在这一巨大浪潮的涌动之下，药物中间体的需求空前增大，这意味着其产量亦要随之大幅增加。因此，我国在诸多生产国之中独占鳌头，成为世界最大的中间体生产国家。当下我国生产最多的四种抗生素侧链中间体分别为氨噻肟酸、D-对羟基苯甘氨酸及其邓钾盐、三嗪环。各个氨噻肟酸的生产商在生产技术逐步成熟的基础上逐渐扩大生产规模和数量，且源于各行各业的资本也不断注入到这一产业中，为其提供了更大的活力。由于我国更好地平衡了减少成本与增加产量之间的关系，不少国外医药的采购量较前明显增加。国内氨噻肟酸在2003年的产量为1200t，六年后则超过了3000t，实现了巨大进步。石家庄合佳保健品有限公司、河北金通医药化工有限公司、山东金城医药化工股份有限公司、浙江普洛得到邦制药有限公司等是氨噻肟酸的主要生产厂家。国内的氨噻肟酸以合成头孢菌素为主要目的，在少量出口的基础上呈增加趋势。如2000年出口量为48吨，2001年出口量为70吨，2002年超过120吨，2003年达170吨。由此可见，以氨噻肟酸为侧链的头孢菌素在治疗疾病方面表现优异，因此其出口量随之快速增加。换言之，在生产技术逐步成熟、成本日渐缩小的基础上，市场竞争亦愈演愈烈。日前，不少研究人员依然对以氨噻肟酸为中间体的新型抗菌素进行研究，因此其需求量依然不减。我国氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况随着当前国内头孢类抗生素的前景日渐繁荣，氨噻肟酸也因此得到巨大发展。自二十世纪末期开始，许多诸如四川天然气研究所、国家医药管理局上海医药工业研究所、河北轻化工学院、天津大学及浙江大学等研究机构纷纷对其进行深入的研究和分析，并在前人的基础上对不完善的地方予以进一步地修改和优化。经过近20年的实践，生产技术已经基本定型，目前国内主要采用乙酰乙酸乙酯为原料生产。由于氨噻肟酸在被合成环合物前保持的液体状态难以严格计算，虽然薄层层析的方法已然得以应用，但对其进行质量分析以及中间状态的控制还不尽人意，因此还尚未能够对生产过程起到指导性意义。现代科技不断发展，高压液相分析技术逐渐成熟完善，利用率也越来越高，因此以其对氨噻肟酸的生产过程采取监控措施已经成为可能，在此基础上，生产投料技术则得到了进一步的改良和指导。当下我国生产氨噻肟酸的投料比是确定的，若计算不当，则会造成浪费原料的严重后果。因此，处理好生产过程中例如计算比例等相关检测问题对于其提高产量、节约成本显得很重要。氨噻肟酸生产成本高的关键因素是溴化反应的高危险性，且溴是在整个生产过程中的中间产物，在成品当中并不存在。所以，采用危险小、成本低的原料（如液氯）则会对生产过程起到极大的帮助。尽管以液氯替代溴的使用已被某德国公司创下先例且为其申请了相关专利，但对于这一使用方法的相关研究和报道仍然十分罕见。溴化，是由单一溴原子参与反应的反应过程，另一个则以溴化氢的形式以便于进一步生成氢溴酸或溴化钠而被回收。关于单质溴可由溴离子氧化而成，随后重新参加化学反应的相关研究已经面世。反应环境不同，氨噻肟酸的结构也随之变化（其中反式结构并无治疗效果）。所以在制备过程中应万分留意其两种结构比例，以最大地提高其有效率。精制过的氨噻肟酸鲜有杂质。但因其羧基、氨基并存的特殊结构，使得其内部发生缩合反应的概率增大，从而生成对制药不怎么友好的二聚体结构。目前，出口产品往往要求检测顺反异构体和二聚体的含量。在AE-活性酯的生产中利用价格较低的原料代替昂贵的三笨基磷新工艺已在韩国实现了工业化生产，国内现在各生产厂家均在密锣紧鼓的研制该工艺（目前已经有几家企业进行了试生产），AE-活性酯的标价将会随着这一工艺的逐步成熟而日渐下降，如此则更进一步地促进了头孢他美酯、头孢三嗪等头孢类抗生素在国内的大量生产。河北科技大学在上世纪末对氨噻肟酸合成技艺进行改良，以二氯甲烷（原为乙酸乙酯）参加亚硝化后的萃取反应液这一化学反应，在室温4小时的条件下，相关转移催化剂为前提，进行甲基化反应并定量分析了肟化产物，最终在诸多实验结果中确定了1:1.2是硫酸二甲酯和肟化物的最优比。以相关转移催化剂在两相介质中进行甲基化反应的优良工艺，不仅保障了这一反应的充分性、便捷性，又降低了相关反应原料的使用量，节约了成本。一条年产量为30吨左右的氨噻肟酸生产线在1997.03由河北某医药化工企业建立，这一生产线使用的正是此工艺技术。在随后的三年时间里，氨噻肟酸的生产装置增至100t/a。s在接下来的一年时间里，去甲氨噻肟酸、2,4-氨唑二酮、头孢他啶活性酯、氨基噻唑乙酸、头孢他啶侧链酸、等系列产品逐一问世，AE-活性酯的生产设备也增至与氨噻肟酸的同等数量。国内氨噻肟酸生产技术、产量在头孢菌素这一巨大浪潮的推动之下得到了前所未有的发展，多家公司争相安置其生产设备。21世纪初，国内主要的氨噻肟酸生产商有临海新星化工厂、四川天然气研究所、浙江永宁制药厂、辽宁抚顺美强化工厂、河北金通医药化工有限公司、浙江横店永安-得邦有限公司、以及石家庄诚业化工厂等等，总产量为400吨左右。这些厂家生产的是以合成生产头孢菌素的AE-活性酯为主要目的的氨噻肟酸，其中小部分用于出口。随着肥城市鑫源化学原料有限公司氨噻肟酸生产装置的更新升级，我国的生产力已高达1000t/a。尽管如此，我国对于氨噻肟酸下游产品的研究技术尚不成熟，与国外相差甚远，详见表1.1。表1.1国内外头孢菌素的技术指标差距（氨噻肟酸下游产品）品种国内收率（%）国外收率（%）头孢噻肟一般7580头孢曲松一般5060头孢他类-60以上国内对于氨噻肟酸合成的下游产的品种生产较少，“十五”开发规划所包含的主要有以下几种，详见表1.2。表1.2“十五”推荐研究开发的氨噻肟酸下游产品名称简介头孢他美酯第三代口服头孢菌类。被国家级化学医药新产品指南收录。头孢地尼口服头孢菌类新药，相对于头孢克肟而言，了对G菌（包括MRSA在内）的活性有所提升。国内依据进口使用，并不生产此药，被国家级化学医药新产品指南收录头孢唑南第四代注射头孢菌类，2005年专利保护期满。是“九五”计划研制的品种，需要继续研制。头孢克肟第三代口服头孢菌类。被国家级化学医药新产品指南收录。头孢托仑酯口服头孢菌类新类型。国内依据进口使用，对G菌的疗效有所提升头孢匹罗第四代口服头孢菌类。该品种被列入“九五”研制计划，需要继续研究。氨噻肟酸合成工艺目前现存的氨噻肟酸合成方法主要有四种，分别是：4-氯乙酰乙酸酯法、乙酰乙酸乙酯单步法、乙酰乙酸乙酯一锅煮法以及乙酰乙酸甲酯法。其中我国使用的主要是第二种方法。但这一方法存在诸多不足，如反映周期长、中间产物量无法确定、反应收率低、成本体积大、有机溶剂用量大等等。原有的生产技术存在颇多不足，如无法对反应进程随时监测，不利于生产的二聚体依然存在，生产成本依旧较高等等。所以使技术更优良、有效率更高是当下亟待解决的问题。乙酰乙酸甲酯法由乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠发生肟化反应制得2-羟肟乙酰乙酸甲酯，与硫酸二甲酯反应制得2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯，以上这些化学物质通过一系列的化学反应，最终得到乙酸乙酯，该物质又可以与硫酸反应得到其他的物质，例如甲氧亚胺乙酰乙酸和甲氧亚胺乙酸甲酯，所得产物用氢氧化钠进行皂化，再用盐酸中和得到氨噻肟酸，分为肟化、甲基化、溴化、环合、水解五步，流程如下：图1.1乙酰乙酸甲酯法流程图4-氯乙酰乙酸酯法氯乙酰乙酸酯法有很多优点，它的方法是可直接用4-率乙酰乙酸甲酯和亚硝酸钠肟化得到4-氯-2-羟肟乙酰甲酯发生化学反应得到乙酸甲酯，由于乙酸甲酯容易被氧化，所以在常温条件下下，它能硫脲反应得到甲氧亚胺乙酰甲酯，在一定条件下，比如将它皂化之后，用盐酸进行中和反应，就会在短时间内产生氨噻肟酸，反应式如下：肟化：甲基化：环合：水解：以4-率乙酰乙酸甲酯为原料的工艺流程图如图1.2所示：图1.2以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料的工艺流程图乙酰乙酸乙酯一锅煮法常见的制备氨噻肟酸的方法是蒸馏制备法，既将氨噻肟酸单独放在一个封闭的锅内，让蒸馏水和它进行水解，风化以及环合，这种方法制备氨噻肟酸收益率非常高。此法若能成功应用于工业生产，则会大幅度的降低生产成本，但此法尚未成熟。乙酰乙酸乙酯单步法我国现在以相对完善的乙酰乙酸乙酯单步法为制造氨噻肟酸的主要技术。这一技术将乙酰乙酸乙酯经过五个步骤，最终生成氨噻肟酸。这五步分别为肟化-甲基化-卤化-环合-水解[10-16]。肟化反应以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸乙酯气体为原料在5-8℃常压条件下搅拌反应，制得中间体2-羟肟乙酰乙酸乙酯，亚硝酸乙酯气体由亚硝酸钠和稀硫酸、乙醇制备，其反应方程式如下：乙酰乙酸乙酯经亚硝化互变异构后形成中间体其反应如下：具体如下：亚硝酸乙酯（以气体存在）对反应条件要求较高，其温度需适中（室温适宜），过高则后果不堪设想，过低则反应速率不足而致反应不充分，剩余的原料经后续化学反应会产生新的产物，方程如下：甲基化反应将适量的硫酸二甲酯加入到上步所得的2-羟肟乙酰乙酸乙酯中，搅拌混匀使两者充分接触，混匀后分别加入乙酸乙酯、无水硫酸钠以进行抽提、干燥，中间经酯层水洗，最后蒸去溶剂，分别加入氯仿、正己甲烷重结晶，得2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯。具体如下：溴（氯）化反应用溴素或硫酰氯将2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯溴化或氯化得到4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，在反应过程中会产生较多溴化氢，这种气体会在很大程度上减慢反应进度和效率，使得反应不完全，因此反应过程中应及时抽掉反应气体，不仅如此，为保证后续环合反应的顺利进行，在溴化或氯化反应完成后，为确保溶液中溴化氢气体被最大限度地去除，应向溶液中通入空气。（4）环合反应硫脲与（3）得到的4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯粗品经缩合反应生成取代异硫脲中间体，随后分别经过脱水、环合反应最终生成一对顺反异构体。具体如下：图1.3生成一对顺反异构体的反应式待反应完全，加入Na2CO3以控制PH范围，沉淀滤出后，分别经过抽滤、洗涤、干燥三个过程，最终得到2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯。（5）水解反应使用NaOH皂化2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯，随后以醋酸中和，得到成品氨噻肟酸，具体如下：图1.4氨噻肟酸生产工艺流程图虽然我国使用的乙酰乙酸乙酯单步法已经相对成熟和完善（其制作过程已在上图1中展示），但仍然存在对环境不友好、有机溶剂需求高、后期处理过于繁琐以及危险性大等弊端。作为一种强放热反应，卤化反应要求以足够完善的物料配比和冷却系统为必备的基础设施，不然则会发生后果不堪设想的爆炸事故，损失不可估量。因此，这一反应是生产过程中危险性最高的步骤。此外，溴素作为原料之一，具有高成本、高毒性的两大特点，且同时具有氧化性，因此选择其他产品替代这一原料以节约成本、提高技术、降低毒性成为各大厂商的不约而同的做法。本研究以乙酰乙酸乙酯单步法为研究方法。

实验部分实验步骤肟化、甲基化反应将0.6mol（78g）的乙酰乙酸乙酯、0.65mol（45g）亚硝酸钠及200毫升水按顺序加入到反应容器中。在搅拌的同时将24毫升浓度为98%的硫酸与100毫升水的混合溶液滴加进去，在保证温度在0~5℃之间的基础上搅拌120分钟。将24mL98%的硫酸加入到100ml水中，混匀放置一旁备用，先后分别将78g乙酰乙酸乙酯、45g亚硝酸、200mL水加入反应瓶中，缓慢搅拌，将上述硫酸溶液逐滴加入其中，滴完后继续搅拌2h，整个过程在2.5±2.5℃温度下进行，搅拌完成后，分3次用200mL二氯甲烷萃取。有机相似饱和食盐水洗涤，再将1g四丁基溴化铵、76gNa2CO3、150mL水加入萃取液，其后将环境温度设置在30℃，滴入90.7g（CH3）2SO4，反应2h。将溶液静置片刻，待其将水相分去。在用600ml有机相似水分洗涤两次后，用无水Na2SO4将其干燥后静置一晚。得到98.5g的粗2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯成品，在低温条件下保存以备后续使用。收率95%。溴（氯）化取（1）的产品69.2g（0.4mol）溶于40mLCH2Cl2，放入反应瓶中，加入11mLN,N-二甲基甲酰胺。在室温条件下，将64.8gSO2Cl2逐滴加入进去。随后待温度升至40℃后继续搅拌混匀，让其充分反应600分钟。反应毕，缓缓加入60mL水，静置，自然冷却分层。水相似10mLCH2Cl2抽提，合并有机相，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，得淡黄绿色油状液体76.5g。收率92.2%。环合将60ml乙醇与62.3g第（2）步所得的黄绿色油状液体充分混合以待备用。分别将120mL水、27.4g硫脲与60mL乙醇分别加入容器中混合30min，待其温度下降至15℃（及以下）后滴入上述的混合溶液。加完后，继续搅拌反应3h。整个过程控制温度低于15℃。反应毕，以氨水调PH值至7，继续搅拌反应4min，抽滤。用干净水源将滤饼洗净。在真空且温度控制在50℃以下的干燥环境中得到46.1g类白色粉末状结晶。收率60.8%。水解将50ml乙醇与9gNaOH混合，然后取45.8g（3）步所得的粉末状结晶加入进去，在温度控制为40~45℃的条件下混合搅拌60分钟。待溶液变透明，把容器放进冰浴中冷却，冷却至温度约0℃时加入冰乙酸将其pH调至6直到完全结晶。将其快速抽滤，并将母液回收以备后续使用。将乙醇与水按照1:1的比例混匀，用该溶液清洗滤饼，随后用乙醚进行二次清洗后待其冷却，按照上述方法进行处理后可得7.0g淡黄色粉末状结晶。氨噻肟酸产品累计获得35.3g。收率84.5%，总收率45%。HPLC仪器HPLC概念高效液相色谱法（HPLC），别名有“高分离度液相色谱”、“高效液相色谱”、“近代柱色谱”“高速液相色谱”等。它的分析方法如下：液体为流动相，通过高压输液系统把缓冲液、单一溶剂或混合溶剂等液体加入到色谱柱（已装固定相）中进行进一步分离，随后对其进行检测以得到分析结果。工业、法检、化学等多个学科领域已将这一技术作为分析分离的主要方法之一，得到广泛应用。HPLC特点高效液相色谱法有一下特点：高压：以液体为流动相，需采取高压措施以抵抗其经由色谱柱时受到的阻力，从而达到加速通过的效果。高速：相比于传统的分析方法而言，HPLC的载液流速及分析速度有了更大的提升。例如某些样品的分析速度可快达5分钟，一般样品分析时间为一刻钟到半小时，大多数在60min内完成分析。高效：分离效能更进一步。相较于气相色谱和工业精馏塔而言，它的分离效能成倍领先，它可选择流动相或固定相两种不同方式来实现最优的分离结果。高灵敏度：紫外检测器可达0.01ng，进样量在μL数量级。应用范围广：对于某些具有强极性、高沸点、大分子、热稳定性差等的店的化合物，他的应用尤为突出。因此它使用于约70%甚至更高比例的化合物。柱子可反复使用：用一根柱子可分离不同化合物。样品量少、容易回收：经过色谱柱的反应的样品依旧保持完好，因此可将其回收以做制备或其他用途。除以上所述之外，样品完好、回收率高、色谱柱重复利用等优点同样给HPLC非常加分。尽管如此，缺点同样不容忽视，如灵敏度相比于气相色谱更低，且有“柱外效应”。所谓的“柱外效应”，即样本在开始检测，但尚未达到检测器时，若流动相的流型发生改变，那么它在诸如柱接头、检测池、进样器、连接管等的柱外空间，被分离物质的些许停滞和分散都会明显地加宽色谱峰，从而降低柱效率。XRD仪器XRD概念X射线衍射（简称XRD）是以X射线衍射地方法对物质地图谱进行分析，从而达到明确分子（甚至原子）的组织结构、获取物质组成信息的研究方法。XRD基本理论作为电磁波的XRD在映射到晶体的过程中会收到类似于从原子中心出发的散射波，这一散射波与源球面波十分相近。原子在晶体中的排列有较强的周期性，这些有固定相位关系的散射球波会加强某方向散射的球面波，以至于形成相互抵消的效果，最终发生衍射现象。就像不同人有不同的指纹一样，每个原子的衍射花样也因其在晶体内部唯一的排列方式而具有不二性（晶胞的位向、大小和形状决定了衍射花样中衍射线的分布规律，而原子的种类及位置决定衍射线的强度），所以可进行物相分析。

物料衡算计算条件与数据处理设每年生产330天，则每天的产量为：Md=2000t÷330d=6.06t/d设每天生产3批，分5釜进行，则每釜产量为：6.06t/3/5=0.404t=404k工艺过程物料衡算肟化、甲基化反应图3.1肟化、甲基化反应对于输入物料的计算如下：乙酰乙酸乙酯：78g/35.3g=M1/404000gM1=892691.218g=892.691218kg亚硝酸钠：45g/35.3g=M2/404000gM2=515014.164g=515.014164kg（3）98%的硫酸：24mL/35.3g=M3/404000gM3=274674.221mL=274.674221L（4）二氯甲烷：200mL/35.3g=M4/404000gM4=2288951.84mL=2288.95184L碳酸钠：76g/35.3g=M5/404000gM5=869801.7g=869.8017kg四丁基溴化铵：1g/35.3g=M6/404000gM6=11444.7592g=11.4447592kg（CH3）2SO4=：90.7g/35.3g=M7/404000gM7=1038039.66g=1038.03966kg对于输出物料的计算如下：2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯：98.5g/35.3g=m/404000gm=1127308.78g=1127.30878kg表3.1原料用量表输入物料质量输出物料质量乙酰乙酸乙酯892.691kg2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯1127.309kg亚硝酸钠515.014kg98%的硫酸274.674L二氯甲烷2288.952L碳酸钠869.802kg四丁基溴化铵11.445kg（CH3）2SO41038.04kg溴（氯）化反应图3.2溴（氯）化反应对于输入物料的计算如下：二氯甲烷：17mL/35.3g=m1/404000gM1=194560.907mL=194.560907LN，N-二甲基甲酰胺：11mL/35.3g=m2/404000gM2=125892.351mL=125.892351L对于输出物料的计算如下：淡黄绿色油状液体:76.5g/35.3g=m/404000gM=875524.079g=175.524079kg表3.2原料用量表输入物料质量输出物料质量二氯甲烷194.561L淡黄绿色油状液体175.524kgN，N-二甲基甲酰胺125.892L环合反应图3.3环合反应对于输入物料的计算如下：乙醇：120mL/35.3g=m1/404000gM1=1373371.1mL=1373.3711L硫脲：27.4g/35.3=m2/404000gM2=313586.402g=313.586402kg对于输出物料的计算如下：白色粉末状结晶:46.1g/35.3g=m/404000gM=527603.399g=527.603399kg表3.3原料用量表输入物料质量输出物料质量乙醇1373.371L白色粉末状结晶527.603kg硫脲313.586kg水解反应图3.4水解反应对于输入物料的计算如下：氢氧化钠：9g/35.3g=m1/404000gM1=103002.833g=103.002833kg乙醇：50mL/35.3g=m2/404000gM2=572237.96mL=572.23796L对于输出物料的计算如下：氨噻肟酸：35.3g/35.3g=m/404000gM=404000g=404kg表3.4原料用量表输入物料质量输出物料质量氢氧化钠103.003k氨噻肟酸404kg乙醇572.238L精馏塔物料衡算原料液及其塔顶、塔底产品的摩尔分率甲醇的摩尔质量为：水的摩尔质量为：原料液摩尔分率：塔顶摩尔分率：塔底摩尔分率：原料液及其塔顶与塔底产品的平均摩尔质量原料液平均摩尔质量：塔顶产品平均摩尔质量塔底产品平均摩尔质量全塔物料衡算能量衡算物料的比热容计算采用柯普法计算：CCp原子的比热容，M化合物的分子量，kg/kmoln分子中同一原子的原子数表4.1各元素原子比热容元素Cp（固）Cp（液）元素Cp（固）Cp（液）C1.82.8Br6.20.53H2.34.8Na1.38.0O4.06.0N6.28.0S5.47.4其他6.28.0物体物料比热容:1.乙酰乙酸乙酯（C6H10O3）C1=4.1868（6×1.8+10×2.3+3×4）/129=1.4865kJ/(kg·℃)亚硝酸钠（NaNO2）C2=4.1868（1×1.3+1×6.2+2×4）/68.995=0.9406kJ/(kg·℃)硫酸（H2SO4）C3=4.1868（2×2.3+1×5.4+4×4）/98.078=1.1099kJ/(kg·℃)二氯甲烷（CH2Cl2）C4=4.1868（1×1.8+2×2.3+2×6.2）/84.93=0.9268kJ/(kg·℃)碳酸钠（NaCO3）C5=4.1868（1×1.3+1×1.8+3×4）/105.99=0.5965kJ/(kg·℃)四丁基溴化铵（C16H36BrNC6=4.1868（16×1.8+36×2.3+1×6.2+1×6.2）/322.37=1.61kJ/(kg·℃)硫酸二甲酯（（CH3）2SO4）C7=4.1868（2×1.8+6×2.3+1×5.4+4×4）/126.13=1.28791kJ/(kg·℃)N，N-二甲基甲酰胺（C3H7NO）C8=4.1868（3×1.8+7×2.3+1×6.2+1×4）/73.1=1.8156kJ/(kg·℃)乙醇（C2H6O）C9=4.1868（2×1.8+6×2.3+1×4）/46.07=1.9448kJ/(kg·℃)硫脲（CH4N2S）C10=4.1868（1×1.8+4×2.3+2×6.2+1×5.4）/76.12=1.5841kJ/(kg·℃)氢氧化钠（NaOH）C11=4.1868（1×1.3+1×4+1×2.3）/39.996=0.7956kJ/(kg·℃)物料的相关参数列表计算整理如下表4.2表4.2原料及辅助原料配方密度(g/cm3)相对分子量比热容/(kg·℃)乙酰乙酸乙酯892.691kg1.02821291.92亚硝酸钠515.014kg2.268.9951.34硫酸150.054kg1.830598.0781.38二氯甲烷1874.349kg1.32584.931.21碳酸钠869.802kg2.532105.991.042四丁基溴化铵11.445kg1.039322.371.61硫酸二甲酯1038.04kg1.333126.132.49N，N-二甲基甲酰胺133.29kg0.944573.12.14乙醇2465.918kg0.78946.072.43硫脲313.586kg1.4176.122.84氢氧化钠103.003kg2.13039.9963.634能量衡算（1）能量衡算的主要依据是能量守恒定律，其数学表达式为：Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1——所处理的物料带到设备中去的热量（kJ）;Q2——由加热剂（或冷却剂）传给设备和物料的热量（kJ）；Q3——过程的热效应（kJ）；Q4——反应产物由设备带出的热量（kJ）；Q5——消耗在加热设备上的热量（kJ）；Q6——设备向四周散失的热量（kJ）。所处理的物料带到设备中去的热量：Q1=892.691x20x1.92+515.014x20x1.34+150.054x20x1.38+1874.349x20x1.21+869.802x20x1.042+11.445x20x1.61+1038.04x20x2.49+133.29x20x2.14+2465.918x20x2.43+313.586x20x2.84+103.003x20x3.634=2081975.205kJ（2）Q3的计算：标准生成焓的估算：∆表4.3一些元素的原子化焓(∆mHm元素(i)∆元素(i)∆mHH217.97P314.6O249.17C716.68S278.81N472.70表4.4键焓数据（∆Hm⊝（A-B，298.15K）化学键键焓化学键键焓化学键键焓C-H415C-S289C=0708C-C331N-H389C=N615C-N293N-0201C=S578C-0343C=C620P-0352根据公式计算得到的结果整理如下：表4.5相关物质标准生成焓物料名称产物∆kJ/mol物料名称反应物∆kJ/mol氨噻肟酸521乙酰乙酸乙酯4794.29亚硝酸钠1019.21由此可计算出反应热为：∆rHm则反应阶段放热量为：Q3=2×5292.5=10585kJQ4=404x20x0.199+150.054x20x1.38+1874.349x20x1.21+869.802x20x1.042+11.445x20x1.61+1038.04x20x2.49+133.29x20x2.14+2465.918x20x2.43+313.586x20x2.84+103.003x20x3.634=272144.62kJ经验所得：(Q5+Q6)约等于(Q4+Q5+Q6)的5%～10%，系数取0.1则：(Q5+Q6)=0.1(Q4+Q5+Q6)。(Q5+Q6)=30238.291kJQ2=(Q4+Q5+Q6)-Q1-Q3=-1790177.294kJ由冷却剂传给设备的量为1790177.294kJ

设备选型反应釜设计釜体容积计算加入反应釜物料的总体积，来决定反应釜容积大小。表5.1缩合步骤物料性质输入物质质量(kg)密度(g/cm3)体积（m3）乙酰乙酸乙酯892.691kg1.02820.868亚硝酸钠515.014kg2.20.234硫酸150.054kg1.83050.082二氯甲烷1874.349kg1.3251.415碳酸钠869.802kg2.5320.343四丁基溴化铵11.445kg1.0390.011硫酸二甲酯1038.04kg1.3330.779N，N-二甲基甲酰胺133.29kg0.94450.141乙醇2465.918kg0.7893.125硫脲313.586kg1.410.222氢氧化钠103.003kg2.1300.048总计8367.1927.268装料容积V0=7.268，设备容积V=V0/η，取η=1.5，V=V0/η=7.268/1.5=4.845，选用5m3的釜。筒体和封头的几何尺寸筒体和封头的形式根据《化工容器及设备简明设计手册》，选公称容积为5m3的钢制机械搅拌容器。筒体直径Di的确定由公式Di=34VπHtDi估算釜体的内径，由表3.2可取L/Di=1.1,则D表5.2几种反应釜的长径比H/Di值种类釜内物料类型Ht/Di一般反应釜液固相或液液相物料1～1.3气液相物料1～2发酵釜类1.7～2.5筒体的高度H的确定椭圆形底、盖，筒体内径=1600mm，高度H=2200mm。选材由于原料对钢材腐蚀不大，工作温度在200C～1000C，压力为常压，可选用Q235－A。确定参数=1.1×0.1=0.11MPa；=1600mm；=113MPa；=0.85(双面焊对接接头，局部无损检测)；取C2=4mm计算筒体厚度==0.92mm=S＋C2=0.92+4=4.92mm查得C1=0.25mm+C1=4.92+0.25=5.17mm圆整后取厚度为Sn=6mm，复验Sn×6%=6×6%=0.36>0.25故最后取C1=0.25mm,该筒体可用6mm厚Q235－A钢板制作。计算封头厚度采用标准椭圆形封头，其厚度可按下式计算:式中=0.11MPa；=1600mm；=113MPa；=0.85；取C2=4mm则S==0.92mm=S＋C2=0.92+4=4.92mm查得C1=0.25mm+C1=4.92+0.25=5.17mm圆整后取厚度为Sn=6mm，复验Sn×6%=6×6%=0.36>0.25故最后取C1=0.25mm,该封头可用6mm厚Q235－A钢板制作。校核筒体和封头的水压试验强度根据式式中PT=1.25P=1.25×0.11=0.14MPa（/=1；P=Pc=0.11MPa），Se=Sn–C=6–4.25=1.75mm，=235MPa则==64.1MPa而=0.9×0.85×235=179.8MPa可见＜，所以水压试验强度足够。法兰的选取以Q235－A为材料，甲型平焊法兰由JB4701-2000标准选用DN1600，PN0.25（MPa）类型。夹套的设计夹套选用U型夹套，采用碳钢制造和釜体焊接。夹套的直径选取依据《化工设备机械基础课程设计指导书》表4－3，则选取夹套的直径Dg＝Di＋100，其中Di为釜体内径=1600mm，所以夹套内径为1700mm。（1）夹套壁厚的确定夹套工作温度为100℃，压力为常压，故材料可选用Q235－A。壁厚的计算计算公式为：==0.97mm=S＋C2=0.97+4=4.97mm查得C1=0.25mm+C1=4.97+0.25=5.22mm圆整后取厚度为Sn=6mm，复验Sn×6%=6×6%=0.36>0.25故最后取C1=0.25mm,该筒体可用6mm厚Q235－A钢板制作。同理，封头材料也选用Q235－A，厚度为6mm。（2）夹套筒体和封头的水压试验强度校核根据式式中PT=1.25P=1.25×0.11=0.14MPa（/=1；P=Pc=0.11MPa），Se=Sn–C=6–4.25=1.75mm，=235MPa则==68.1MPa而=0.9×0.85×235=179.8MPa可见＜，所以水压试验强度足够。（3）夹套高度的计算反应釜容积按下封头和筒体二部分容积之和计算。查相关说明手册可知，高度H=2200mm、公称直径=1600mm的筒体容积为：2.011×2.2=4.42m3；曲面高度为400mm、=1600mm、壁厚为6mm、直边高度为25mm的标准椭圆封头的容积为0.587m3，则反应釜容积为：V=4.42+0.587=5.0m3。装料系数的计算：==0.8夹套高度可由下式计算：式中：——装料系数V——反应釜容积，m3——封头容积，m3——一米高筒体的容积，m3则==1.7m由以上计算可知反应釜的夹套最小高度为1.7m，筒体内液面高度约1.7m。接管的设计（1）进料管原料进料管采用＝45×3.5mm无缝钢管，管的一端切成45℃，伸入反应器内少许，配有平焊密封管法兰。萃取剂进料管采用＝32×3.5mm无缝钢管，管的一端切成45℃，伸入反应器内少许，配有平焊密封管法兰。（2）出料管物料出料管采用＝57×3.5mm无缝钢管，配有平焊密封管法兰。废水出料管采用＝45×3.5mm无缝钢管，管的一端切成45℃，伸入反应器内少许，配有平焊密封管法兰。（3）夹套接管加热蒸汽入口管选用＝45×3.5mm无缝钢管。冷凝水出口管选用＝45×3.5mm无缝钢管。搅拌器的设计搅拌器选用框式，直径选DJ=1320mm。精馏塔的设计精馏段L=78.63kmol/hV=126.11kmol/h精馏段的气、液相体积流率为VS=VMVm/3600ρVm=（126.11×29.46）/(3600×1.049)=0.9838m3/sLS=LMLm/3600ρLm=(78.63×19.99)/(3600×787.33)=0.000554m3/s式子中，负荷因子由史密斯关联图查得C20再求图的横坐标为Flv=L/V×(ρl/ρv)0.5=(0.000554/0.9838)×(716.91×1.049)0.5=0.0176取板间距，HT=0.40m,板上清液层高度取hL=0.05m，则HT-hL=0.35m由史密斯关联图得C20=0.065气体负荷因子C=C20×(σ/20)0.2=0.065×(62.6/20)0.2=0.0817Umax=2.06取安全系数为0.8，则空塔气速为U=0.8Umax=0.8×2.06=1.648m/sD=(4Vs/(πμ))1/2=[(4×0.8671)/(3.14×1.648)]0.5=0.819按标准塔径圆整后为D=1.2m塔截面积为At=3.14×0.6×0.6=1.1304m2实际空塔气速为U实际=1.648/1.1304=1.458m/sU实际/Umax=1.458/2.06=0.71提馏段塔径的计算与板间距的确定L’=251.28kmol/hV’=126.11kmol/h提馏段的气、液相体积流率为V’S=V’MVm/3600ρ’Vm=(126.11×22.66)/(3600×0.8846)=0.8973m3/sL’S=L’MLm/3600ρ’Lm=(251.28×19.96)/(3600×907.51)=3.85×10-6m3/s式中，负荷因子由史密斯关联图查得C20再求图的横坐标Flv=L’/V’×(ρl/ρv)0.5=(3.85×10-6/0.8973)×(907.51/0.8846)0.5=1.3×10-4取板间距，HT=0.40m，板上清液层高度取hL=0.06m，则HT-hL=0.34m由史密斯关联图，得知C20=0.07气体负荷因子C=C20×(σ/20)0.2=0.07×(54.271/20)0.2=0.0855Umax=0.0855×[(907.51/0.8846)-1]0.5=2.73m/s取安全系数为0.8，则空塔气速为U=0.8Umax=0.8×2.73=2.184m/sD=(4Vs/(πμ))1/2=[(4×0.8973)/(3.14/2.184)]0.5=1.580m按标准塔径圆整后为D=1.2m塔截面积为At=3.14×0.6×0.6=1.13m2实际空塔气速为U实际=2.184/1.13=1.93m/sU实际/Umax=1.93/2.73=0.707精馏塔有效高度的计算精馏段有效高度为Z精=（N精-1）HT=（15-1）×0.40=5.6m提馏段有效高度为Z提=（N提-1）HT=（6-1）×0.40=2m在进料板上方开一个人孔，其高度为0.8m故精馏塔有效高度为Z=Z精+Z提+0.8=5.6+2+0.8=8.4m塔板结构参数的确定精馏段1.溢流装置计算因塔径D=1.2m，所以可选取单溢流弓形降液管，采用凹形受液盘。(此种溢流方式液体流径较长，塔板效率较高，塔板结构简单，加工方便，在直径小于2.2m的塔中被广泛使用）。各项计算如下：1)堰长lw可取lw=0.60D=0.72m2)溢流堰高度hw由hw=hL－how选用平直堰，(溢流堰板的形状有平直形与齿形两种，设计中一般采用平直形溢流堰板。)堰上层液高度how由下列公式⑷计算，即有how=2.84/1000×E×(Lh/lw)(2/3)并由图液流收缩系数计算图⑷，则可取用E=1.0，则how=0.0083m取板上清液层高度hL=0.05m故hw=0.0417m3)弓形降液管的宽度Wd和截面积Af由Wd/D=0.6m查⑷可求得Af/AT=0.057Wd/D=0.15Af=0.057×0.785=0.0448m2Wd=0.125×1.2=0.15m并依据下式验算液体在降液管中的停留时间，即θ=3600Af×HT/Lh=3600×0.0448×0.40/(3600×0.0084)=21.31s＞5s其中HT即为板间距0.40m，Lh即为每小时的体积流量验证结果为降液管设计符合要求。4）降液管底隙高度hoho=Lh/（3600×lw×uo'）取uo'=0.07m/s则ho=0.0084×3600/(3600×0.72×0.07)=0.020024m＞0.02mHw-ho=0.0417-0.020024=0.02167191＞0.006m故降液管底隙高度设计合理选用凹形受液盘，深度h’w=55mm。2.塔板布置1)塔板的分块因为D≥800mm，所以选择采用分块式，查⑷可得，塔板可分为3块。2)边缘区宽度确定取Ws=W’s=65mm,Wc=35mm3.开孔区面积计算开孔区面积Aa按下面式子计算，则有Aa=2[x（r2－x2）0.5+∏r2/180×sin-1（x/r）]其中x=D/2－(Wd＋Ws)r=D/2－Wc并由Wd/D=0.125，推出Wd=0.125由上面推出Aa=0.530m24.筛孔计算与排列本实验研究的物系基本上没有腐蚀性，可选用δ=3mm碳钢板，取筛孔直径do=5mm⑷筛孔按正三角形排列，取孔中心距t为t=3do=15mm筛孔的数目n为n=1.155Ao/t2=2721个开孔率为φ=0.907（do/t）2=10.1%气体通过阀孔的气速为uo=Vs/Ao=1.481/（Aa×φ）=27.67m/s提馏段1.溢流装置计算因塔径D=1.0m，所以可选取单溢流弓形降液管，采用凹形受液盘（同精馏段）。各项计算如下：1)堰长lw可取lw=0.60D=0.60m2)溢流堰高度hw由hw=hL－how可选取平直堰，堰上层液高度how由下列公式计算，即有how=2.84/1000×E×(Lh/lw)(2/3)并由图液流收缩系数计算图⑷，则可取用E=1.0，则how=0.0159m取板上清液层高度hL=0.06m故hw=0.06-0.0159=0.0441m3)弓形降液管的宽度Wd和截面积Af由Wd/D=0.6m查图⑷可求得Af/AT=0.057Wd/D=0.125Af=0.057×0.785=0.044745mWd=0.125×1.0=0.125m并依据下式验算液体在降液管中的停留时间，即θ=3600Af×HT/Lh=3600×0.044745×0.40/(3600×0.0022)=8.14s＞5s其中HT即为板间距0.40m，Lh即为每小时的体积流量验证结果为降液管设计符合要求。4）降液管底隙高度hoho=Lh/（3600×lw×uo'）取uo'=0.17m则ho=0.0022×3600/(3600×0.6×0.17)=0.022m＞0.02mHw-hO=0.0417-0.022=0.0197m＞0.006m故降液管底隙高度设计合理选用凹形受液盘，深度h’w=55mm。2.塔板布置1)塔板的分块因为D≥800mm，所以选择采用分块式，查表⑷可得，塔板可分为3块。2)边缘区宽度确定取Ws=W’s=65mm,Wc=35mm3.开孔区面积计算开孔区面积Aa按式子5-12计算，则有Aa=2[x（r2－x2）0.5+∏r2/180×sin-1（x/r）]其中x=D/2－(Wd＋Ws)r=D/2－Wc并由Wd/D=0.125，推出Wd=0.125由上面推出Aa=0.530m24.筛孔计算与排列本实验研究的物系基本上没有腐蚀性，可选用δ=3mm碳钢板，取筛孔直径do=5mm筛孔按正三角形排列，取孔中心距t为t=3do=15mm筛孔的数目n为n=1.155Ao/t2=2721个开孔率为φ=0.907（do/t）2=10.1%气体通过阀孔的气速为uo=V’s/Ao=1.466/（0.101×0.530）=27.38m/s精馏塔塔顶空间塔顶空间指塔内最上层塔板与塔顶的间距，为利于出塔气体夹带的液滴沉降，其高度应该大于板间距。所以塔顶间距为（1.5—2.0）HT=1.8×0.4=0.72m塔底空间塔底高度选择储存液量停留在5分钟而定设塔底的密度为1000kg/m3V=(200.04×18.04×5/60)/1000=0.30m3V=∏R2h算出h=0.38m所以塔底高度设计为1.45m塔支座为2.5m（4）塔体总高度为：H=(n-nF-nP-1)HT+nFHF+nPHp+HD+HB+H1+H2=(14-1-1-1)×0.4+1×0.4+1×0.8+0.72+1.45+0.5+2.5=10.77m过滤器的设计每批进料反应后经过滤得产品氨噻肟酸的量为404kg；萃取用有机溶剂的量为8367.192kg；液态环氧树脂的密度为146.3kg/m3,有机溶剂的密度为434.88kg/m3；则物料总体积为+=19.52m3由于物料体积较大，可设三个过滤器，为节约时间和空间，降低成本，可以一边过滤，一边用泵把过滤的物料送入蒸发器，这样过滤器的体积既不会太大，又能满足生产的需求。若过滤器的直径取=1600mm，高度H=3000mm则过滤器容量约为：=6.0m3过滤器用100～200目的过滤网，过滤网置于过滤器的中间靠上位置。

厂区选择厂址的选择厂址的选择要考虑制药所需的原料制作过程，当原料离制药的地方很远的时候，将会增大了运输成本，而且制药的原料在运输的过程中，容易发生化学反应造成原料的氧化，从而造成不必要的浪费，同时要考虑药厂的性质，是选在离城市远一点还是离城市近一点，是否违背当地政府的规定，工人是否愿意到这工作，是否有利于公司的宣传和营销，最后还要考虑到是否违反相关法规，建厂条件是否充分，这些都需要通过调研后实施。选址原则考虑交通运输便利制药厂所制造出的药物肯定会快速的分配到每一个药店，所以药厂的选址要考虑交通是否便利，是否影响到药物的运输。确保水、电的供给作为制药厂的水、电是生产的必须条件。充足和良好的水源，对药厂来讲甚为重要。同样，足够的电源，万一有一路进线发生故障，还有一路进线确保供给。有利环境保护对于药厂来说做大的隐患就是制药过程中产生的物质，它是否有害，是否会对环境造成影响，产生的气体等等怎么处理，才不会污染大自然。有利于长远发展制药厂的品种相对来讲时比较多的，而且更新换代的时间也较频繁。随着社会主义市场经济的发展，每个药厂必须要考虑长远的规划发展，决不能图眼前利益。有利安全安全对于每一个企业，每一个机构都非常重要，这个国家早有相关法规，对于药厂来说，安全问题更不能忽视，在厂里的每个角落，都应该配有灭火剂，工作人员离设备的安全距离等到了都需要考虑和实施。选址方法工厂地址的选择分为两个阶段：首先要确定一个大致的选址范围，在选址范围内选择几个具体工厂位置，对这些位置进行比较，最终确定厂址选址位置综合以上因素考虑，工地厂址选择在浙江省温州市苍南工业园区内。选址优势区位优势苍南地处浙江省最南端，濒临东海，毗邻福建省，素有“两浙咽喉，八闽唇齿”之称，边贸经济活跃。园区主干道与灵溪、萧江两个高速公路互通口对接紧临104国道，距在建中的温福铁路苍南站仅2公里，距鳌江码头5公里，距温州港口、机场70公里。灵溪、龙港两个中心城镇结合处，东起龙港镇的山湖路，南临玉苍大道、横阳支江，西至灵溪镇的苍南大道，北接横阳支江、世纪大道、温福铁路及104国道。规划总用地面积31.14平方公里，其中工业用地11.47平方公里，启动区块面积8.16平方公里。浙闽物流中心一期工程位于沪山口，投资3000多万元，总建筑面积20000平方米，集物流交易市场、物流信息发布、货运配载、信息交易、货运停车场和零担仓库为一体，已竣工投入使用。中心二期总用地面积199800平方米，总投资3亿元，将建设保税仓库，国家发改委已批准立项并列入国债项目，项目建成后将成为温州地区最大的现代化物流基地。产业基础苍南县经过20多年的发展，已初步形成具有一定规模的工业产业体系。2008年实现工业总产值474.7亿元，国有及年销售收入500万元以上工业企业558家，全县拥有工业产值超亿元的企业39家实现工业产值110.68亿元，七大行业产值均超过10亿元实现工业产值151.67亿元。形成了印刷包装、塑料制品、轻纺工业、商务礼品、仪器仪表、食品加工等六大工业支柱产业。苍南的区域品牌进一步打响，“中国印刷城”、“中国塑编之都”、“中国礼品城”等“国字号”金名片先后落户苍南，成为国内印刷包装、塑料纺织和商务礼品最重要的生产基地之一。迄今为止，到园区落户投资的企业已有34家，投资总额达33亿元。其中最近一年落户投资的企业有14家（外资10家），投资总额达15亿元（外资6500万美元）。厂址发展思路升格为省级开发区后，浙江苍南工业园区将以最大的努力，制定科学发展规划、突出产业特色、节约利用土地、完善基础设施、优化投资环境，不断提高引资的质量和水平，真正把开发区办成现代制造业的集中区、吸引外资的积聚区、体制改革的先导区和循环经济的示范区。园区下一步的总体思路是：突出浙江苍南工业园区（温州灵江山海协作示范园区）支持欠发达地区全面跨越建设道路的特色，以民营经济为主体，以优势产业和优势资源为龙头，以项目带开发，滚动发展。坚持“只求所在，不求所有”和“政府推动、部门协调、企业为主、市场动作”两大原则，逐步形成多渠道、多形式、多层次、全方位的区域经济合作。政府引导和企业主导紧密结合，本地企业和其他县（市）企业相结合，工业发展与配套第三产业发展相结合。重点鼓励发达地区优势企业以资产为纽带，以产品为龙头，与欠发达地区企业组成紧密或松散的企业联合体，入驻园区。鼓励投资领域：电子、通讯、生物制药等高新技术产业；金融、商贸、现代物流等第三产业；高档印刷、包装装潢制品及相关配套产业；环保科技型的服装加工业；新型建材工业及原材料工业；精密机械、仪表仪器。

环保与安全三废的处理废水的处理此反应会产生的废水有，反应完后的废液和杂志，蒸馏不完全留下的液体，平时洗涤装置设备时产生的废水，系统气密性不好造成渗漏的液体等等。化工产生的废水如果没有经过处理就排放，是违法的而且对水资源造成很大的伤害，而且化工厂产生的污水种类很多，很难处理。危害最严重，对生产可持续发展的影响也最大，废水中含有随水流失的化工原料，中间产物，产品以及生产过程中产生的污染物，废水中主要含废酸和有机废物，治理可首先从工艺上减少废水的排放量，用降沉法过滤废水中的悬浮物，有机废物为有毒物质，可以考虑用生物滤池处理方法将其分离，经处理的废水达标后可排放或做循环利用。废气的处理工业生产上，废气主要含悬浮物废气、含无机物废气、含有机物废气等三类。本设计过程中大量使用了二氯甲烷、乙腈等有机溶剂，且反应多在常压状态下进行，有大量有毒有害气体排出。为此，为避免大量残留废气，在生产时应严格要求操作人员，加强设备管理，防止跑料而造成的不必要污染。处理污水的方法有很多，例如可以活性炭吸附法吸附有害液体，将有害固体沉淀，还有就是可以将废水进行氧化和催化。废渣的处理制药过程中会产生废渣，此时，废渣应该集中存放，绝对不能到处乱扔，因为废渣很有可能被空气氧化产生有害气体，也有可能与其他物质发生化学反应再次产生有害物质，废渣有很多种，可以用焚烧的尽量将废渣尽快焚烧，不能焚烧的要集中填埋，而且填埋的地方要和平时人们填满垃圾的地方一样，废渣其实还可以用于建筑，例如可以用废渣来制造砖瓦，这样就等于二次收益，为公司带来利益，不久的将来，废渣的利用效率将会大大提高。

经济核算投资估算本项目的投资预算为20000万元，其