第三章 药物的杂质检查-复习大纲

第三章

药物的杂质检查1本章主要学习目的：1、掌握药物的纯度概念和一般杂质的概念；2、掌握药物中杂质限量计算方法；3、熟悉氯化物、重金属、砷盐等杂质检查的原理与注意点；4、理解杂质检查方法的选择基础与应用。2第一节药物的杂质与限量P97一、药物的杂质与纯度二、药物杂质的来源三、药物杂质的分类四、杂质的限量3二杂质来源

药物生产过程引入

药物贮存期间引入二、药物杂质的来源41、按来源可分为2类三、药物杂质的分类2、按毒性可分为2类3、按理化性质可分为3类5四、杂质的限量1、杂质限量定义——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量。限量表示方法:百分表示(%)百万分表示(ppm)62、杂质检查方法(限量检查法)

三种检查方法比较法灵敏度法标准对照法四、杂质的限量73、限量计算公式注意:①单位是否统一；②供试品是否有稀释；③表示方法%或ppm。四、杂质的限量8一、氯化物检查法二、硫酸盐检查法三、铁盐检查法四、重金属检查法五、砷盐检查法六、干燥失重测定法七、水分测定法八、炽灼残渣检查法九、易炭化物检查法十、残留溶剂测定法十一、溶液颜色检查法十二、溶液澄清度检查法第三节药物中一般杂质的检查

9一、氯化物检查法（信号杂质）P118

1、原理

利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，浊度不得更大。Cl-+Ag+H+AgCl10三、铁盐检查法

（一）硫氰酸盐法CH.P与USP

（二）巯基醋酸法

BP（灵敏度较高，但试剂较贵。）11（二）重金属盐检查方法第一法：硫代乙酰胺法

适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物（最常用方法）；

第二法：炽灼后检查法

适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物；

第三法：硫化钠法

适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物，巴比妥类、磺胺类。以铅为代表四、重金属检查法

12第一法硫代乙酰胺法

1、原理四、重金属检查法

133、讨论

①

标准铅溶液浓度②

溶液的pH③

供试品溶液有颜色时的处理④干扰物的排除方法

四、重金属检查法

第一法硫代乙酰胺法

14反应式如下：

(一)古蔡氏法（Gutzeit）

五、砷盐检查法

15(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法)

silverdiethyldithiocarbamate

砷盐的限量检查微量砷盐的含量测定.五、砷盐检查法

16（三）白田道夫法P124五、砷盐检查法

（四）次磷酸法P12517十一、溶液颜色检查法

控制药物中有色杂质限量的方法。

ChP(2005)采用三种方法检查。第一法目视比色法第二法分光光度法单一波长定量第三法色差计法全波长范围定量18一、色谱分析法二、光谱法三、热分析法四、化学分析法五、物理分析法第三节特殊杂质及杂质检查方法P10419一、色谱分析法(一)薄层色谱法(TLC)(二)高效液相色谱法(HPLC)(三)气相色谱法(GC)

第三节特殊杂质及杂质检查方法P10420(一)薄层色谱法(TLC)P105

根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同(Rf值的差异),加以分离和检查.1.TLC法特点

本法灵敏、简便、快速；不需特殊的设备、费用低；分离和鉴定在线(同步)进行。第三节特殊杂质及杂质检查方法P104212.薄层色谱法应用1）杂质对照品法(一)薄层色谱法(TLC)P106

2)供试液自身稀释对照法

——高低浓度对比法3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法4)对照药物法

22(二)高效液相色谱法(HPLC)P1081.内标法加校正因子测定杂质的含量（有杂质对照品+内标物）2.外标法测定（有杂质对照品）3.加校正因子的主成分自身对照法（有杂质对照品）4.不加校正因子的主成分自身对照法(无对照品)——对照TLC高低浓度对比法，作限量检查。5.峰面积归一化法——以杂质峰面积占总面积的比例不超过一定数值来限量（不须对照品）第三节特殊杂质及杂质检查方法P10423★★★物理意义是每单位峰面积所代表物质的多少.（3）绝对校正因子在一定的操作条件下，组分i的进样量m与峰的面积Ai成正比：绝对校正因子(二)高效液相色谱法(HPLC)P10824绝对校正因子fi的大小主要由操作条件和仪器的灵敏度所决定，既不容易准确测量，也无统一标准；当操作条件波动时，fi也发生变化。故fi无法直接应用，定量分析时，一般采用相对校正因子。（4）相对校正因子定义：规定某一个组分为标准物，计算其他组分的绝对校正因子与此标准物绝对校正因子的比值。(二)高效液相色谱法(HPLC)P108252、HPLC定量计算方法面积归一化法、内标法、外标法和加校正因子的主成分自身对照法。(二)高效液相色谱法(HPLC)优点：归一化法很直观，容易接受，计算简便、准确，当操作条件如进样量、流速等发生变化时，对计算结果的影响很小，是一种常用的计算方法。缺点是：必需所有组分都出峰，不适于微量杂质的测定。26（2）内标法当只需测定试样中某几个组分，或试样中所有组分不可能全部出峰时，可采用内标法。内标法是将一定质量的纯物质(非被测组分的纯物质)作为内标物，加入到准确称取的试样中，根据被测物质和内标物的质量及其在色谱图上相应峰面积之比，求出被测组分的质量分数。(二)高效液相色谱法(HPLC)27(三)气相色谱法(GC)P110

用于药物中挥发性杂质的检查，如药物中残留溶剂、农药残留量等。杂质检查方法：与高效液相色谱法相同的有内标法、外标法和面积归一化法，不同的有标准溶液加入法。28二、光谱分析法

P111(一)紫外分光光度法（UV）利用药物与杂质紫外特征吸收的差异进行检查；(二)红外分光光度法（IR）主要用于药物中无效或低效晶型的检查；（三）原子吸收分光光度法（AAS)灵敏度很高的测定方法，广泛用于超微量元素的分析。29三、热分析法P113在程序控制温度的情况下，测定物质的物理、化学变化与温度关系的一类仪器分析方法。常用：1.热重分析(thermogravimetricanalysis,TGA)2.差热分析(differentialthermalanalysis,DTA)3.差示扫描热分析(differentialscanningcalorimetry,DSC)30第三章本章作业1、现依法检查葡萄糖中的重金属，含重金属不得过5ppm，若取标准铅溶液1ml（每1ml相当于10ug的Pb），则应取供试品多少克？2、古蔡氏法检查砷盐的原理是什么?醋酸铅棉花的作用是什么？3、药物重金属检查中，重金属以什么为代表？检查方法共有哪几种？4、HPLC的定义和其含量分析方法有哪些？31练习1药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（）A.硫酸B.硝酸C.盐酸D.