第七章 药理学基础知识

第七章药理学基础知识

林秀娴提纲ADR&CDR/SFDA一.概述四.影响药物作用的主要因素三.药动学二.药效学

重点与难点1.概念：药理学、药效学、药动学、不良反应、首过效应2.不良反应类型有哪些？3.影响药物作用的主要因素？第一节概述药理学(pharmacology)：是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理的一门学科。包括：药物效应动力学药物代谢动力学5

药物效应动力学（Pharmacodynamics）

药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄

2、药理学的任务（生理、生化、病理等）（生药、药化、药剂、制药等）

基础医学药剂学医学药理学药学临床医学治疗学（内、外、儿、妇科等）（药物疗效及不良反应等）药理学在医学领域中的地位：——桥梁学科，多学科融汇。人体实验3、药理学研究方法（实验性的学科）实验药理学方法

清醒动物--整体观察麻醉动物--器官及系统观察离体器官、组织、细胞

实验治疗学方法

病理模型

临床药理学方法

第二节药效学药物作用是指药物引起机体（病原体）的生理、生化功能或组织形态发生的作用。主要表现为调节机体的功能、抑制或杀灭病原体。药物作用的基本类型：兴奋/抑制药物作用方式：局部/全身，直接/间接药物作用的基本规律：选择性、两重性、构效关系和量效关系（一）药物作用的选择性指药物对某些组织器官有作用或作用强而对另外一些组织器官无作用或作用弱.如青霉素G

药物选择性应用针对性不良反应应用范围高较强较少较窄低较弱较多较广（三）药物作用的两重性—防治作用与不良反应预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。1、防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用治疗作用：药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。●对因治疗：治本●对症治疗：治标青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。①对因治疗（治本）：消除致病因子②对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状两重性（dualism）药物作用副作用☆毒性反应☆变态反应☆后遗效应☆继发反应特异质反应药物依赖性调节抗病原体及抗肿瘤补充(替代)治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的三、药物的不良反应1、历史上严重药物不良反应事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1959年—反应停事件1960年—氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）

2、我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。3、不良反应的种类

不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称之为不良反应。药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如GM引起的N性耳聋。

不良反应包括：副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三致”反应、药物依赖性等。（一）副作用（副反应）（sidereaction）

：

药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。

产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。（二）毒性反应（toxicreaction）

指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。（三）变态反应（allergicreaction）（过敏反应）：指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。变态反应症状：轻者如荨麻疹、热药、哮喘、血管神经性水肿重者如脱落性皮炎、过敏性休克特点：

（1）反应与药物原有效应无关（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应。（五）后遗效应（residualeffect）：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如巴比妥类。（四）继发反应（secondaryreaction）：由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。（六）特异质反应（idiocrasy）：指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如G-6-PD缺乏。

反应程度与剂量成正比。（七）耐受性是指连续用药后机体对药物反应性降低，必须增加药物剂量方可保持原有药物效应。停药一段时间后，这种耐受性即可消失，机体恢复到原有的水平。为避免耐受性的发生，患者应在医生指导下采取调整用药剂量、减少用药频率或间歇用药的方法，还可适当联合用药。硝酸甘油与卡托普利如同时服用即可防止产生耐受性。耐药性又称抗药性，是指病原体（细菌、微生物或肿瘤细胞）接触药物后，通过改变自身的代谢途径、产生灭活酶、改变膜通透性和靶部位、增加拮抗物等方法，避免被药物抑制或杀灭，从而对药物的敏感性降低甚至消失的一种状态。（8）药物依赖性（drugdependence）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。(2)成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。(1)习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：麻醉药品：如吗啡、大麻等可产生生理依赖性。

精神药品：如镇静催眠药、中兴药、

致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。

（九）致畸作用包括致畸作用、致癌作用、致突变作用药物作用的双重性防治作用（治病）不良反应（致病）预防作用如接种乙肝疫苗治疗作用如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、依赖性等小结（三）药物的构效关系和量效关系1.药物的构效关系2.药物的量效关系指在一定剂量范围内，剂量与效应间关系药物剂量的大小与血药浓度高低成正比。血药浓度高低与药效的强弱有关。药物的量-效关系:(dose-responserelationship)最小有效量(minimumeffectdose)能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。

极量出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。最小中毒量(minimumtoxicdose)出现中毒症状的最小剂量有效作用剂量与药物作用关系示意图最小有效量（阈剂量）致死量最大有效量（极量）最小致死量最小中毒量无效量常用量（治疗量）剂量效应致死作用中毒作用中毒量2.量反应和质反应曲线:(1)量反应(gradedresponse)药理效应强度可用数字或量的分级表示●药物强度或效价就是看产生相等效应时药物剂量的差别●效能(efficacy)指药物的最大效应，比较效应的差别●半数有效量（ED50）指最大效应一半所用的药物剂量

●

斜率(slope):在曲线中段最大,表示剂量稍有变化,效应增减很大.●效价(potency)（2）质反应(quantualresponse)

观察的药理效应是用阳性或阴性●半数有效量（ED50）指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量●半数致死量（LD50）指半数实验动物死亡的药物剂量●治疗指数（TI）用LD50/ED50表示。此数值越大越安全。

●安全指数

LD5/ED95表示。●安全界限（LD1-ED99）/ED99表示。用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更好。安全范围(marginofsafety)

最小有效量和最小中毒量之间的距离。

二、药物的作用机制（P93）1、非受体机制2、受体机制注意：受体的四大特点（特异性、饱和性、可逆性、敏感性）药物和受体的作用：药物据与受体结合反应分类☆拮抗药较强无竞争性拮抗药

拮抗作用可逆

\非竞争性拮抗药拮抗作用不可逆

药物亲和力内在活性表现激动药较强较强受体兴奋部分激动药较强较弱无激动药：受体弱兴奋有激动药：阻断，似竞争性

第三节药动学体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)39

药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散40

1．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环

常用给药方式：口服给药吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠（1）消化道给药给药方式吸收部位口服(peros)小肠粘膜舌下(sublingual)颊粘膜直肠(perrectum)直肠粘膜（2）注射给药静脉注射(intravenousinjection,iv)静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌内注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)43

代谢

代谢粪

作用部位检测部位

肠壁

吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位

门静脉

首过效应（firstpasselimination首过消除、第一关卡效应）

口服药物首次通过肠粘膜及肝时，极易被代谢灭活，致使进入体循环的药量减少的现象。首过消除显著的药物，不宜口服给药。3.分布（distribution）定义血循环→各组织器官特点

非均一性、动态性影响因素☆蛋白结合：结合型<==>非结合型＋Pr特点：①差异性②暂时失活和暂时贮存③可逆性④饱和性⑤竞争性屏障现象：血脑屏障、胎盘屏障体液pH值药物的再分布、局部器官血流量、与组织亲和力问题

PBP结合率磺胺嘧啶低磺胺甲基异恶唑高哪种药物可以治疗化脓性脑膜炎？药物与血浆蛋白结合率高，则药物的作用起效慢、维持时间短？（）对药物分布无影响的因素是()A.药物理化性质B.组织器官血流量C.血浆蛋白结合率D.组织亲和力E.药物剂型BE三、生物转化（biotransformation，代谢）定义化学结构的变化部位

肝方式Ⅰ相反应（氧化、还原、水解）Ⅱ相反应（结合）意义

灭活、活化、增毒、利排酶专一性酶、非专一性（肝药酶）药酶诱导药☆诱导他药耐受、自身耐受药酶抑制药☆是非题下列关于药酶诱导剂的叙述：使肝药酶活性增加可能加速本身被肝药酶代谢可加速被肝药酶转化的药物的代谢可使被肝药酶转化的药物血药浓度升高可使被肝药酶转化的药物血药浓度降低AAABA四、排泄（excretion）定义：指药物在体内吸收、分布、代谢之后，以原形或代谢产物通过不同途径排出体外的过程。排泄途径肾脏（最主要）滤过、分泌（载体转运、竞争）、重吸收胆汁排泄肝肠循环肺、乳腺、唾液、汗腺50

主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

Kidney

51

Kidney

酸性碱性

99%的H20和脂溶性药