第3章-药物效应动力学

第三章药物效应动力学Pharmacodynamics1第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs第三章2血管收缩心率加快血压升高NE

-R一、药物作用和药理效应

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)药物作用:

对机体细胞的初始作用特异性

(Specificity)：构型、电荷、分子大小药理效应：引起的机体反应兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低3阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock选择性(Selectivity)(Atropine)4药物作用副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的二、治疗作用和不良反应(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)5治疗剂量出现的与治疗无关的作用

1.副反应

(Sidereaction)6口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药72.毒性反应

(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)8苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素

肾上腺皮质功能低下，持续数月

3.后遗效应（Aftereffect）停药后残留药物引起的生物效应94.停药反应

(Withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病加重也称回跃反应(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高10

5.变态反应（Allergy）机理

D+PDP

（半抗原）（全抗原）药物不同，反应相同

仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。11

6.特异质反应

（idiosyncrasy） 特异质病人对某种药物反应异常增高遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血1213药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用14

第二节药物的量效关系

Dose-effectRelationship第三章15量效曲线（Doseresponsecurve）16剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度17效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度效价强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较1819效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)

引起50%阳性反应

50%最大效应的量20半数有效量（ED50）引起50%动物出现阳性反应的药物剂量。半数致死量（LD50）引起50%动物死亡的药物剂量21

SomeAcuteOralLD50Values

Category Dose SpeciesChemical (mg/kgbodyweight) Practicallynontoxic

15000Slightlytoxic 10000 Mouse乙醇

5000Moderatelytoxic 4900 Rat 氯化钠

750 Rat 阿托品

500Highlytoxic 250 Rat 胺甲萘(杀虫药)

50Extremelytoxic 13 Rat 对硫磷(杀虫药)

5Supertoxic

3 Rat 华法林

0.4 Duck 黄曲霉素B122治疗指数(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应死亡治疗指数23？药物的治疗指数大安全还是小安全？24安全范围(Safetyrange):ED95和TD5之间的范围。

治疗窗(TherapeuticWindow)

介于最小中毒浓度和最小有效浓度之间的血药浓度。适应多数人，少数可有毒性或无效。2526第三节药物作用机制MechanismsofDrugAction第三章27改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用作用于受体大多数药物的作用机制药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）28第四节药物与受体InteractionofDrugandReceptor第三章29Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子

一、受体概念30DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse31内源性配体信息放大系统生理、药理学反应二、受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:(1)

离子键（ionicbonds

）(2)

氢键（hydrogenbonds）(3)

范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）(4)

共价键（covalentbonds

）Receptor药物32高敏感性（Sensitivity）：配体分子含量极微

(10fmol/1mg组织)高特异性（Specificity）：空间构型和光学构象可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换多样性（Multiple-variation）:同一受体由于分布的器官不同，产生的效应也不同。mili,m(10-3)-micro,

(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)33三、受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系：

D+RDRE=

受体总量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D

[D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）34

E DRD Emax RT KD+D ==KD值为EC50时的药物浓度值D=0

效应为0

D>

>

KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

35与受体结合的能力作用强度

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

pD2(=-logKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)36[DR]RT

EEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,

)激活受体的能力效能

37药物要发生药物的兴奋作用必须满足两个条件：1对受体有一定的亲和力2具有一定的内在活性38激动药（Agonist）

=100％ 部分激动药(Partialagonist) 0%<

<100%拮抗药（Antagonist）

=0％四、作用于受体的药物分类39拮抗药（Antagonist）的分类：1竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)2非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)40降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合41AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonist42激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药对数浓度（激动药）效应（%）43加入A剂量的激动剂，产生B程度的反应。然后加入一定量的拮抗药，再加入A剂量的激动剂，使之再产生B程度的反应。那么所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数就是pA2。反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，