第3章 药理学课件

第三章药物代谢动力学pharmacokinetics学习目标：1.掌握：简单扩散的规律；药物的体内过程；首关效应；肝肠循环；消除速率类型及特点；主要药动学参数的概念及意义。2.熟悉：血浆蛋白结合型药物的特点；肝药酶；稳态血浆浓度的概念及意义；时-量曲线。3.了解：药物跨膜转运的特点；药物在不同酸碱环境中解离度的计算；房室模型；稳态浓度。

药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）：简称药动学，研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程及在体内的量变规律。药物从进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。

第一节药代动力学的生物学基础一、药物跨膜转运（一）生物膜的结构与功能（二）药物转运方式1.非载体转运特点：药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不需载体、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。不能逆差转运。分为滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。（二）药物转运方式（1）滤过（filtration,膜孔过滤）:小分子药物可直接通过生物膜的膜孔(水性信道）而扩散。毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过（2）简单扩散(Simplediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比；

顺浓度差，不耗能；

转运速度与浓度差成正比；

转运速度与药物解离度(pKa)有关。无需载体无饱和性无竞争性简单扩散顺差转运不消耗能量

绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型(离子型)与非解离型(非离子型)，后者脂溶性高。

现以弱酸性药物为例说明（H-H方程）

HAH++A-

Ka=

-lgKa=-lg=-lg[H+]

-

lg

pKa=pH-lgpH-pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]

10pH-pKa

=

即

当pH=pKa时[HA]=[A-

]

弱碱性药物则相反10pKa-pH=即

离子障（iontrapping）：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。[A-][HA][离子型][非离子型][BH+][B][离子型][非离子型]

pKa：是指弱酸或碱性药物在50%解离时溶液的pH值。离子障（iontrapping）：非离子型（分子型）药物极性低，亲脂，可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+水杨酸(弱酸性)pKa=3.4,胃液pH=1.4血浆pH=7.4。药物经口服用：根据10pH–pKa=[A–]/[HA]胃中101.4-3.4=[A–]/[HA][A–]/[HA]=10-2=1/100血中107.4–3.4=[A–]/[HA][A–]/[HA]=104=10000/1胃中:

酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物易于从胃向血液转运。血中：酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。

苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根据10pH–pKa=[A–]/[HA],当尿液为碱性时，pH值大于pKa,[A-]增多，即[解离型]多，重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。简单扩散的规律：1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。简单扩散的规律：3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高，碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，有利于弱酸药经肾排泄。2.载体转运（carrier-mediatedtransport)（1）主动转运（activetransport)：①逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；②需载体：细胞膜为转运提供载体；③消耗能量；④具有饱和性、竞争性需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆差转运2.载体转运（carrier-mediatedtransport)（1）主动转运（activetransport)：（2）易化扩散：也称不耗能载体转运。有载体、有竞争性抑制现象、但不消耗能量、不能逆差转运。（被动转运）需要载体饱和性竞争性易化扩散顺差转运不消耗能量转运方式浓度（电位）差需载体耗能简单扩散滤过易化扩散顺——

主动转运被动转运顺——顺+

—逆+

+

药物的体内过程BoundFreeLocusofaction“receptors”SystemiccirculationFreeDrugBoundDrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissuereservoirs二、药物的吸收（Absorption）药物自用药部位进入血液循环的过程。非血管给药时吸收速度：腹腔注射＞吸入＞舌下＞直肠＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞皮肤RoutesofadministrationOral（po）Intramuscular(im)Intraperitoneal(ip)Intravenous(iv)InhalationIntracerbroventricular(icv)TopicalOralIMInhalationIVIPICV影响口服吸收的因素：

1.药物本身的理化性质（溶解度和解离速度）

2.胃排空与肠蠕动；

3.血流量；

4.首关效应（first-passeffect）。

口服主要吸收部位在小肠，胃吸收少。某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称首关效应。代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物吸入给药：肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。局部用药：完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。舌下给药：避免被肝脏代谢

注射给药静脉注射、皮下注射、肌肉注射等。药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。影响注射吸收的因素：

1.制剂的溶解度；

2.局部组织的血流量。三、药物的分布（distribution）

药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称分布。一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。

影响分布的因素：

脂溶性、血流量、毛细血管通透性、血浆蛋结合率、PH值、各种屏障等。结合型药物的特点：（1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；（2）暂时失去药理活性；（3）结合是疏松、可逆的；（4）具有饱和性和竞争性：

1.血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。血浆蛋白

2.器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。当分布达到“平衡”时，各组织中药物浓度并不均等。

3.组织细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度:碘---甲状腺、四环素---骨、齿。

4.药物的理化性质及体液的pH值；

5.特殊屏障：（1）血脑屏障：

脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。

Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成

5.体内屏障：（2）胎盘屏障：

通透性与一般毛细血管无差别，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。（3）血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药。四、药物的代谢药物在体内化学结构的变化称为药物代谢（metabolism）或生物转化(biotransformation）主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。（一）药物代谢步骤：

Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。

Ⅱ相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。药物代谢后其生物活性的变化形式：

1.由活性药物转化为无活性代谢物。这是药物最普通的转化方式；

2.由无活性药物转化为活性代谢物。

奥司他韦奥司他韦羧酸

；

3.由活性药物转化为仍有活性的代谢物。非那西汀对乙酰氨基酚；

4.由无毒或毒性小的药物转化为毒性代谢物。如：异烟肼乙酰异烟肼；

（二）药物代谢酶系：肝药酶，是肝微粒体混合功能氧化酶系统的简称，主要成分是细胞色素P450单氧化酶系统，简称CYP，参与许多内源性生理物质及外源性物质（包括药物）的转化。

肝药酶特性：专一性低，易饱和，多功能，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。

药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。

药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如苯妥英钠。五、药物的排泄（excretion）血浆中药物的原型或其代谢物排出体外的过程称排泄。

1.肾排泄：肾脏是主要的排泄器官。脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。

2.胆汁排泄：有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)

3.乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。

4.其他：肺、胃肠、汗腺等。LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄

(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct

2.胆汁排泄：有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)

3.乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。

4.其他：肺、胃肠、汗腺等。第二节药代动力学的数学基础BoundFreeLocusofaction“receptors”SystemiccirculationFreeDrugBoundDrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissuereservoirs一、房室模型（compartmentmodels）

根据药物在体内的转运规律，将机体分为一个或若干个独立单元，以数学的方法对药物在体内的吸收、分布和清除的特性作出模式图。一室模型：假定给药后可立即均匀地分布到机体的各个部位，在体内分布迅速达到平衡。二室模型：假定机体由2个房室组成，既中央室和周边室，药物进入体内首先分布到中央室，然后再分布到周边室。

1.开放性一室模型CtlgCt****2.开放性二室模型Blgct消除项分布项βAα外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型二、速率类型

=－k

·Cn

dCdt体内药物浓度随时间变化的关系：（米-曼氏方程）单位时间内血药浓度的瞬时变化率，即血浆中药物消除速度与血浆中药物浓度（C）和消除速率常数（k）成正比。

n是微分方程中的阶次，n=1时为一级动力学；n=0时为零级动力学。

其方程式为：

=－ke

·C

积分后取对数

：lgCt

=lgC0

-

t

dCke2.303当Ct

=1/2C0

时，t=t1/2t1/2

=ke0.693dt（一）一级速率类型Ke：一级速率常数表示体内药量瞬时消除的百分率，用h-1表示，不表示单位时间内消除的实际药量。例Ke=0.1h-1，表示体内剩余药量中每小时有10%被消除。体内剩余药量时刻变化，单位时间内实际消除的药量随时间递减。大多数药物在常用量时，按一级速率过程消除。特征：1.药物的消除速度与ke有关，每一药物都有特定的ke

。

（恒比消除）2.同一药物消除半衰期恒定，与剂量无关。3.一