第7章 食物过敏和免疫毒性

按致癌作用证据分类（IARC分类）WHO下属机构国际癌症研究所（internationalagencyforresearchoncancer，IARC）根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及其他有关的资料进行综合评价将环境致癌因素分为四组：组别人类证据动物证据对人类危险性1充分已证实对人类是致癌物2A有限充分对人类很可能是致癌物（probably）2B有限不足不充分充分对人类是可能致癌物（possibly）3不足有限/不足现有证据不能对人类致癌性进行分类4无无对人类可能是非致癌物516种103种68种245种1种516种104种69种245种

1种食物过敏和食物敏感主要内容（1）免疫系统的基本知识回顾（2）食物异常（不良）反应了解食物的各种不良反应区别食物过敏和食物敏感（3）食物过敏免疫球蛋白IgE介导的食物过敏非IgE介导的食物过敏过敏反应的症状，诊断及常见的过敏原（4）食物敏感第一节高等动物的免疫系统第二节食物过敏第三节食物不耐受免疫系统的功能﹑组成﹑类型及机体的免疫应答过程外源化合物的免疫毒性免疫抑制自身免疫反应超敏反应Ⅰ型超敏反应(速发型超敏反应)Ⅱ型超敏反应(细胞毒型或细胞溶解型)Ⅲ型超敏反应(免疫复合物型或血管炎型)Ⅳ型超敏反应(迟发型)一、免疫（Immunity）功能机体的免疫系统识别并清除异物的功能。抗原性异物：凡能刺激机体产生免疫反应的异己物质叫抗原，如异种血清蛋白质、微生物、霉菌、植物、花粉等。体内衰变细胞及基因突变产生的肿瘤细胞。半抗原：许多分子量较小的化学物或某些金属元素，它们本身没有抗原性，但当它们与某些大分子物质结合成复合物，则能引起动物产生抗体，此抗体又能与原来的小分子物质发生特异性结合。

免疫功能及其表现

功能正常表现异常表现

免疫防御

抗病原微生物感染超敏反应/免疫缺陷免疫稳定

清除损伤衰老细胞自身免疫病

免疫监视

识别清除细胞恶变肿瘤免疫系统的组成（1）免疫器官：骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体（2）免疫细胞：淋巴细胞、吞噬细胞（3）免疫分子：各种抗体和淋巴因子（1）免疫器官中枢免疫器官：免疫细胞发生、发育、接受抗原(主要是自身抗原)刺激和分化、成熟的场所，并对外周免疫器官的发育起主导作用。哺乳动物中为骨髓与胸腺，禽类还有法氏囊。造血干细胞增殖、分化为T和B淋巴细胞的场所。外周免疫器官：是成熟T、B淋巴细胞等免疫细胞定居的场所，也是产生免疫应答的部位。包括淋巴结、脾脏、扁桃体与阑尾等-周围淋巴器官是免疫反应的重要场所。（2）免疫细胞淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞——起源于造血干细胞淋巴细胞的形态与功能十分复杂根据淋巴细胞功能、寿命、分布、理化性状、对有丝分裂的反应和对药物的敏感性不同分为T细胞和B细胞T细胞-成熟于胸腺，它的主要功能是吞噬外来侵袭物，T细胞不产生抗体，直接作用，细胞免疫。B细胞-最主要的功能是生产各种各类的抗体，抵御外来的入侵物，体液免疫。根据淋巴细胞的表面标记不同，还可将淋巴细胞分成T细胞、K细胞和NK细胞。淋巴细胞的起源和分化（3）免疫分子免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）机体受抗原物质刺激产生的能与该抗原发生特异性结合的具有免疫功能IgG-76%,IgA-15%,IgM-8%,IgD-1%,andIgE-0.002%。补体（complement）帮助或者“补足”抗体本身清除抗原物质或标记抗原物质以待清除的作用；由多种血浆蛋白的相互作用所完成；由肝脏中的肝实质细胞合成淋巴因子（lymphokine）由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物质，不具有抗体的结构也不能与抗原结合，作用于相应的靶细胞，使靶细胞发生特性或功能的变化。先天性免疫系统（innateimmunesystem）与生俱有的抵御微生物或外来异物侵袭能力的免疫系统，没有个体差异性，缺乏特异性识别抗原分子功能，无免疫记忆。

获得性免疫系统（Adaptiveimmunesystem）接受抗原刺激之后建立起来的免疫系统，具有个体差异性、特异性、免疫记忆性先天性免疫系统解剖性屏障皮肤：表皮层﹑真皮层（皮脂腺）。粘膜：粘液，比如唾液、泪液。生理性及生物学屏障温度﹑pH肠道微生物

组织

细胞

分子组织水平中性粒细胞（Neutrophils）-中性粒细胞的颗粒中含有多种毒素，可以杀死或抑制细菌、真菌的生长；巨噬细胞（macrophages）-巨噬细胞是一种大型白细胞，可以吞噬微生物或其他细胞；自然杀伤细胞（Naturalkillercells）-简称为NK细胞，主要功能为攻击那些被识别为已感染的宿主细胞，但也同时直接攻击入侵的微生物；嗜酸性细胞

-受到细胞因子IL-3,IL-5,GM-CSF,PAF激活后可表达,导致脱颗粒并释放生物活性介质.如阳离子蛋白,主要碱性蛋白,神经毒素等.这些物质可杀伤寄生虫和病原微生物,也可以引起组织细胞损伤。细胞水平转铁蛋白等

Lactoferrinandtransferrin–Bybindingiron,anessentialnutrientforbacteria,theseproteinslimitbacterialgrowth.溶菌酶

Lysozyme–Lysozymebreaksdownthecellwallofbacteria.分子水平细胞免疫（Cell-mediatedimmunity）负责细胞免疫的是T细胞T细胞受到抗原刺激后，增殖、分化、转化为致敏T细胞(也叫效应T细胞)，当相同抗原再次进入机体的细胞中时，致敏T细胞（效应T细胞）对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用，统称为细胞免疫。抗原：细菌﹑病毒﹑真菌体液免疫（Humoralimmunity）负责体液免疫的是B细胞即以B细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制抗原：蛋白质﹑多糖﹑病毒﹑细菌获得性免疫系统细胞免疫1.Tc细胞-细胞毒性T细胞作用是消灭外来病原：Tc细胞接触、识别靶细胞后，分泌穿孔素，使靶细胞溶解而死。2.Th细胞—辅助性T细胞对各种免疫细胞，Tc、Ts、B细胞都有辅助作用，对于免疫具有重要作用。Th细胞分泌白介素等细胞因子使Tc细胞集中于外来细胞周围，将外来细胞彻底消灭。Th1细胞-胞内细菌感染时，Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答Th2细胞-主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关。3.Ts细胞-抑制性T细胞只有在Th的刺激下才发生作用。在外来的抗原消灭殆尽时，发挥作用而结束“战斗”。终止免疫反应细胞免疫示意图抗原宿主细胞T细胞记忆T细胞效应T细胞被抗原入侵的宿主细胞（靶细胞）攻击递呈增殖分化抗原刺激增殖分化密切接触分泌淋巴因子杀死靶细胞感应阶段反应阶段效应阶段1.B细胞-

B细胞产生浆细胞和记忆细胞。2.浆细胞

–产生抗体

浆细胞一般停留在各种淋巴结。每一个浆细胞每秒钟能产生2000个抗体，它们寿命很短，经几天大量产生抗体之后就死去，而抗体则进入血液循环发挥生理作用。3.记忆细胞

记忆细胞也分泌抗体，它们寿命长、对抗原十分敏感，能“记住”入侵的抗原。体液免疫与抗原特异性结合，发挥免疫效应感应阶段反应阶段效应阶段抗原刺激增殖分化记忆B细胞效应B细胞抗体被吞噬递呈抗原吞噬细胞T细胞B细胞递呈增殖分化体液免疫示意图体液免疫与细胞免疫的关系项目体液免疫细胞免疫作用对象抗原靶细胞产生效应细胞效应B细胞效应T细胞产生效应方式效应B细胞产生抗体与抗原结合效应T细胞与靶细胞接触，使靶细胞破裂，释放淋巴因子相互关系相互配合，共同发挥作用机体的免疫应答过程三、外源化学物对免疫系统的影响免疫抑制自身免疫超敏反应（1）免疫抑制抑制体液免疫功能、细胞免疫功能凡具有免疫抑制的化学物均能降低机体对细菌、病毒、肿瘤及寄生虫的抵抗力具有免疫抑制作用的外源化学物多卤代芳烃类，多环芳烃类，农药类，重金属，大气污染物：二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等，工业污染物，工业污染物（2）自身免疫是机体对自身组织成分或细胞抗原性失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和自身抗体产生，称为自身免疫。自身免疫反应达到一定强度，以致破坏正常组织结构并引起相应功能障碍时，就成为自身免疫病。目前已发现许多外源化学物可引起自身免疫病，其中研究最多的是药物。-

普鲁卡因酰胺可与细胞内组蛋白或DNA结合，导致抗核抗体产生，长期使用可导致系统性红斑狼疮样症状如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、原发性肾上腺皮质萎缩、自身免疫性溶血性贫血、原发性肾上腺皮质萎缩等。（3）超敏反应超敏反应(hypersensitivityreaction)又称变态反应(allergy)，是指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。超敏反应与免疫反应本质上都是机体对某些抗原物质的特异性免疫应答，但超敏反应主要表现为组织损伤和／或生理功能紊乱，免疫反应则主要表现为生理性防御效应。1963年Cell和Coombs根据超敏反应发生的机制和临床特点，将其分为四型。超敏反应的四种类型Ⅰ型超敏反应(速发型)IgE依赖型食物过敏Ⅱ型超敏反应(细胞毒型或细胞溶解型)Ⅲ型超敏反应(免疫复合物型或血管炎型)Ⅳ型超敏反应(迟发型)IgE非依赖型食物过敏第Ⅰ型-速发型该型变态反应是由IgE介导的。当过敏体质的机体初次接触过敏原时，可产生IgE抗体，抗体结合于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面，使机体处于致敏状态，可维持半年至数年。当致敏的机体再次接触相同的过敏原时，过敏原即和细胞表面的IgE结合，使细胞脱颗粒并释放多种化学介质，引起毛细血管扩张，通透性增加，腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化并引起一系列的临床症状。发生过程致敏阶段变应原进入机体诱导特异性B细胞产生抗体IgE抗体吸附到肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面发敏阶段相同变应原再次进入机体诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，并释放新合成生物活性介质效应阶段生物活性介质作用于靶器官诱导局部和全身的过敏反应,1~6小时为早期(功能障碍)阶段,6~24小时为晚期(组织损伤)阶段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE抗体特异结合第Ⅱ型细胞毒型或溶细胞型该型变态反应是抗体（IgG或IgM）引起抗原的组织细胞损伤或功能障碍。变应原(细胞表面抗原或与细胞结合的抗原)特异性的IgG,IgM抗体与靶细胞表面相应抗原结合通过激活补体,巨噬细胞吞噬,NK细胞的抗体依赖性细胞毒作用，最终引起细胞溶解、组织损伤的病理性免疫反应第Ⅲ型免疫复合型该型变态反应是由于抗原—抗体复合物在组织中沉着而引起的炎症反应。炎症反应涉及补体的活化和中性粒细胞的浸润，释放出许多水解酶并造成组织损伤。有变应原(持续的病原微生物感染,自身抗原长期存在)，并产生特异性IgG、IgM及IgA抗体。中等大小可溶性免疫复合物形成并沉积于局部或全身毛细血管基底膜。通过激活补体和在血小板嗜碱性及嗜中性粒细胞参与下,引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。第Ⅳ型迟发型或细胞免疫型该型变态反应是由免疫的Td细胞（迟发性变态反应T细胞）与特异抗原的反应而引起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏T淋巴细胞再次与抗原相遇，引起细胞增殖，其中Td细胞可释放淋巴因子，吸引和激活非特异性的巨噬细胞。引起以单核细胞浸润和组织细胞损伤为主的炎症反应，反应发生慢,通常需经24~72小时方可出现炎症反应，又称迟发型超敏反应在该反应中受抗原刺激而增殖和分化的细胞是T细胞，在缺乏T细胞的情况下不产生迟发型变态反应。第二节食物过敏第三节食物不耐受第一节高等动物的免疫系统了解食物的各种不良反应区别食物过敏和食物敏感重点了解免疫球蛋白IgE(ImmunoglobulinE)在过敏反应中的作用，区别IgE和non-IgE中介的食物过敏.过敏反应的过程过敏反应的症状，诊断及常见的过敏原对食物的异常反应精神病理学异常反应食物不耐受先天性代谢性疾病食物过敏获得性免疫反应假性过敏反应IgE/Th2介导非IgE介导食物添加剂组胺胃肠道疾病如：牛奶过敏性肠炎全身性疾病如：特异性湿疹，肠痉挛胃肠道疾病如：乳糖不耐受全身性疾病如：苯丙酮尿症食物过敏和食物不耐受都是机体对食物的不良反应过程。食物过敏是由所摄入的食物或食物成分所引发的一种免疫反应；与食物或食物成分的生理学作用无关。食物不耐受是由食物或食物成分所引发的机体的一种异常生理反应，与机体免疫反应无关。AdverseReactionstoFood通称对食物或食品添加剂的异常反应，很多症状类似，主要包括食物过敏和食物敏感，还包括食物中毒。食物过敏症(Foodallergy）食物敏感症（Foodintolerancesorfoodsensitivity）摄入食物或食物添加剂发生的异常生理反应，属非免疫介导的假性过敏(Pseudo-allergy)摄入含组胺或组胺激活物质的食物而导致类似过敏症状的反应-腐败的鱼虾，cheese等等，由微生物产生。精神病理反应一、食物不良反应（1）食物过敏（FoodAllergy）食物过敏是指个体在摄入某种食物之后，由机体免疫机制调节所引发的不良反应，并且引起靶器官功能的改变，如皮肤、胃肠道、呼吸道以及心血管系统等。可由极少量食品诱发

当相同抗原或有交叉反应的抗原再次进入机体，诱发

主要症状：全身反应：系统性过敏反应，口腔过敏综合征。消化系统症状：最常见，70%，如婴儿牛奶过敏。呼吸系统表现：哮喘，过敏性鼻炎，分泌性中耳炎，肺泡炎。偏头痛：以牛奶、鸡蛋、芝麻、花生。其他：儿童多动症、精神症状。原理：食品成分诱发的人体免疫系统的非正常反应，是一种特殊的食品超敏性反应。引发免疫反应（抗体的释放）过敏源引发化学物质的释放，例如组胺引起症状有皮肤发痒、流鼻涕、咳嗽或者呼吸困难。流行病学特点:30%人群报告家族成员有食物过敏历史。8%的儿童和2%-4%的成人可能受食物过敏的影响牛奶-2.5%鸡蛋-1.5%花生-0.5%绝大多数食物过敏症状发生在3岁之内。牛奶过敏，5岁以后80%的消失。鸡蛋过敏，3岁以后85%消失。有家族遗传过敏性疾病的个体中发生率高。儿童的食物过敏流行病学数据，呈增加趋势（卫生假说）。食物过敏的历史:古希腊和古罗马就有发现Hippocratesdocumentsmilksensitivity1921年实验正常人注射fishextract-noeffect敏感人群注射fishextract-诱发allergicreaction1966年，研究发现IgE在食物过敏中的作用。食物过敏的分类:IgE依赖型食物过敏：即I型变态反应，有肥大细胞和IgE参与反应，呈速发反应，临床表现为鼻炎、哮喘、湿疹、荨麻疹等；非IgE依赖型食物过敏：包括Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型变态反应IgE依赖型食物过敏致敏阶段：食物过敏原刺激特异性IgE产生，并结合于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等表面；激发阶段：当再次暴露于食物抗原时，抗原与IgE结合，刺激细胞释放组胺、前列腺素、白介素等介质释放；这些介质会引发血管舒张、平滑肌收缩、以及粘液释放-----即速发型过敏反应；此外，活化的肥大细胞还可以释放一些细胞因子，这些细胞因子参与IgE调节的迟发过敏反应。非IgE依赖型食物过敏研究较少；Ⅲ型变态反应（抗原－抗体复合物调节）：若食物抗原在体液中与特异性抗体结合形成复合物，它们将被血管滤膜组织（如肾小球）截获，沉积，激活补体，导致血管组织受害；Ⅳ型变态反应（细胞调节）：T细胞识别特异性抗原，通过细胞免疫途径，造成临近宿主细胞的破坏，症状一般在摄入抗原食物之后几小时出现。人类过敏性疾病免疫学基础（1）无所作为的IgE病理作用：抗寄生虫作用；现代生活中寄生虫感染几乎销声匿迹；正常人血清中IgE含量极微，而某些“过敏体质”者血清IgE比正常人高1.000倍～10.000倍。（2）为维系胎儿的生存，避免母胎之间的排斥，胎儿期Th1应答低下生后维持Th2倾向，