二甲双胍临床应用专家共识解读

《二甲双胍临床应用专家共识》

解读GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017主要内容共识制订的背景共识重点内容解读GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017多数国际指南推荐二甲双胍是2型糖尿病治疗的唯一一线药物AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.20172013中国2型糖尿病防治指南

二甲双胍为一线首选用药

二甲双胍为

一线首选取消二/三线的备选路径如血糖控制不达标(AIC≥7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二酮类基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二酮类/胰高血糖素样肽1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预2013年版中国2型糖尿病防治指南GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017然而临床医生、患者存在对二甲双胍使用的误区因担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势因担心二甲双胍损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机在二甲双胍的基础上如何选择二线降糖药物？……GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017为指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍，组织内分泌专家和药学专家共同制订此共识定稿会审稿会启动会作者：母义明、纪立农、宁

光、李光伟、单忠艳、李

焱、孙子林、李延兵、赵家军、王卫庆、朱大龙、洪天配、童南伟、周智广、邹大进、刘

超、李

强、郭立新、彭永德、陈璐璐、肖新华、余学锋、王佑民、姬秋和、李启富、李春霖、时立新、李益明、石勇铨、赵志刚、杨婉花、纪立伟、赵荣生、吴久鸿GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017共识共参考106篇国内外著作、指南及研究重点参考了很多来自中国人群的研究GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017主要内容共识制订的背景共识重点内容解读GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017共识中的主要推荐意见推荐级别：A：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利。GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲双胍的临床地位共识中的推荐意见推荐级别如果无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗T2DM的首选药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中AGLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017国内外大多数指南推荐

二甲双胍作为T2DM患者首选与全程用药CDS2010中国指南IDF2012指南ADA-EASD2012共同声明AACE2013指南GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲双胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首选用药？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍不仅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首选用药，也适用于非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且疗效和不良反应与患者的BMI无关。

AGLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017日本T2DM患者回顾性研究：

二甲双胍强效降糖不受BMI影响，同时调节体重肥胖患者(n=105)非肥胖患者(n=108)一项回顾性研究，213例T2DM患者根据体重指数分为肥胖组(BMI≥25kg/m2)和非肥胖组(BMI<25kg/m2)，接受二甲双胍治疗，观察长期治疗对患者血糖控制及体重的影响ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83与基线(0个月)相比：*P<0.05；**P<0.01；与肥胖组相比：$P<0.01GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017澳大利亚T2DM患者回顾性研究：二甲双胍对肥胖和非肥胖患者的血糖控制无差异HbA1c（%）持续时间（年）BMI＜30kg/m2（n=136）BMI≥30kg/m2（n=258）二甲双胍单药治疗期间，肥胖组与非肥胖组的平均HbA1c水平无统计学差异OngCR,etal.DiabetesCare,2006,29(11):2361-2364.P=0.7GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017中国新诊断2型糖尿病患者的前瞻性研究：

二甲双胍降低HbA1c1.8%，疗效不受BMI影响基线至16周的校正后的HbA1c变化(LOCF)(%)正常体重(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)总体(n=334)基线HbA1c(%)8.508.388.268.3816周HbA1c(%)6.566.606.586.58方差分析显示，三组间HbA1c降幅没有统计学差，P=0.664JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲双胍的最佳剂量是多少？使用时应如何调整剂量？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000mg/d)，以使患者血糖达标并得到长期良好控制AGLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017Garber剂量效应研究：

二甲双胍最佳降糖效果出现于2000mg/日HbA1cFPGGarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.终点时与安慰剂相比△HbA1c的平均差异(%)*****二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的△HbA1c=+1.2%(n=79)*P＜0.001终点时与安慰剂相比△FPG的平均差异(mg/dL)***

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二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的△FPG=-8(n=79)*P=0.054，**P＜0.01，***P＜0.001一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017剂量在1000-2000mg/日时

因消化系统紊乱停药率相近（<5%）GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退研究结果认为，二甲双胍耐受性好，最常见的不良反应为消化系统紊乱，尤其是腹泻。二甲双胍应用剂量为500mg/d时，无消化系统紊乱发生，应用剂量在1000-2000mg/d范围内时，消化系统紊乱发生率相近，应用剂量达到2500mg/d时，消化系统紊乱发生率继续增加。GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017ADOPT研究：二甲双胍2000mg/d单药治疗可在约4年内维持血糖达标（HbA1c7%以下）在新诊断的2型糖尿病患者中，二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可以在45个月内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下KahnSE,etal.NEnglJMed,2006,355(23):2427-2443.HbA1c=7.0%GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲双胍的剂量调整原则为

“小剂量起始，逐渐加量”开始时服用500mg/d或小于1000mg/d；1~2周后加量至1000mg/d；继续1~2周加量1次，最佳剂量为2000mg/d(1000mgbid)如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量根据患者状况个体化治疗，每日总剂量1500~2550mg，分2~3次服用也可采用简化的剂量方案：起始500mgbid，如无明显胃肠道不良反应，2周后可增加至1000mgbid。二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-681.GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017时间(h)血浆浓度(mg/L)二甲双胍1000mgbid(n=15)二甲双胍1000mgbid维持24小时有效血药浓度1)TimminsP,etal.ClinPharmacokinet.2005;44(7):721-9.2).Al-Jebawi,etal.DiabetesCare,1998,21(8):13643)GlucophageUSlabel二甲双胍有效血浆浓度0.465mg/L二甲双胍的血浆半衰期5.1小时，但它同时分布于红细胞储藏室，使得全血消除半衰期达17.6小时血浆浓度0.465~2.5mg/L为二甲双胍的治疗窗浓度二甲双胍1000mgbid维持24小时有效血药浓度，位于治疗窗内

GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲双胍单药及联合治疗的疗效如何？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍具有可靠的降糖疗效，可使HbA1c下降1%~2%(去除安慰剂效应后)A二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用，单用二甲双胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖药后可进一步获得明显的血糖改善A二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加BGLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.20172013年中国2型糖尿病防治指南（去安慰剂效应后）降低HbA1c体重改变低血糖二甲双胍1.0-1.5%降低无磺脲类1.0-1.5%增加有TZD1.0-1.5%增加无格列奈类0.5-1.5%增加有GLP-1受体激动剂0.8%降低无DPP-4抑制剂0.4-0.9%中性无α-葡萄糖苷酶抑制剂0.5%降低无2013中国2型糖尿病防治指南.二甲双胍是最强效的口服降糖药GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017针对病理生理机制互补的药物联合更佳HbA1c纠正胰岛素抵抗改善胰岛素分泌缺陷磺脲类:胰腺

格列奈类：胰腺

DPP-4抑制剂：胰腺

GLP-1类似物：胰腺胃肠道脑二甲双胍:

噻唑烷二酮类：其他：

α-葡萄糖苷酶抑制剂消化道肌肉肝脏脂肪脂肪肝脏肌肉小肠GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017对磺脲血糖控制不佳的患者，

联合二甲双胍显著降低HbA1c达1.7%MeanChangesinHbA1c（%）RalphA,etal.NewEnglandJournalofMedicine.1995;333:541-549.随机、双盲、对照研究，单用磺脲类血糖控制不佳的2型糖尿病患者，格列本脲联合二甲双胍治疗，与格列本脲单药治疗比较，29周后观察HbA1c的变化情况基线HbA1c8.5%8.8%GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲双胍联合米格列奈：更好控制空腹和餐后血糖，提高达标率，而不良事件的发生率无显著性差异ChoYM,etal.JDiabetesInvestig.2010;1(4):143-148.研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，在单用二甲双胍后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，评估加用米格列奈的疗效与安全性。研究共纳入138名30-70岁的2型糖尿病患者，这些患者单用二甲双胍后血糖仍控制不佳（HbA1c7.5-11%）。研究包括8周导入期和16周治疗期，导入期前4周患者接受二甲双胍500mgbid治疗，后4周接受二甲双胍500mgtid治疗，然后随机分为两组，70名患者加用米格列奈10mgtid、68名加用安慰剂治疗16周。主要终点为HbA1c较基线的变化。米格列奈+二甲双胍

(n=67)二甲双胍+安慰剂(n=66)P<0.0001-3.76-0.84P<0.05P<0.05-0.77-0.05而二组不良事件的发生率无显著差异GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017西格列汀100mgq.d.(n=50)二甲双胍500mgb.i.d.(n=64)二甲双胍1000mgb.i.d.(n=87)西格列汀50mg+二甲双胍500mgb.i.d.(n=96)西格列汀50mg+二甲双胍1000mgb.i.d.(n=105)HbA1c(%)时间(周)一项104周研究表明：二甲双胍2000mg/d联合西格列汀治疗长期维持HbA1c<7%一项54周基础治疗期+50周延长治疗期的多中心、随机、双盲、析因研究，纳入517例调节饮食和运动但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5-11％)，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗和单药治疗104周后的疗效和安全性Williams-HermanD,etal.DiabetesObesMetab.2010May;12(5):442-51.GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017HOME研究：

二甲双胍联合胰岛素组：胰岛素剂量减少19.63IU/日KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰岛素每日剂量平均减少19.63IU，P<0.001胰岛素+安慰剂胰岛素+二甲双胍每日胰岛素用量(IU)随访时间(年)前瞻性、随机、安慰剂对照多中心临床研究，纳入390例胰岛素治疗T2DM患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素组和安慰剂+胰岛素组，随访4.3年10090807060012345GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017血糖均值KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-25CefaluWT.NatRevEndocrinol.2009;5(9):478-9糖化血红蛋白均值糖化血红蛋白87.97.87.77.67.57.47.37.27.17P<0.0017.97.5180%mg/dL170160150140130120147.7140.5169.4160.3餐前血糖餐后血糖胰岛素+安慰剂胰岛素+二甲双胍HOME研究：

二甲双胍联合胰岛素较单纯胰岛素显著提高降糖疗效虽然，研究设计2组可通过调整胰岛素剂量达到相似血糖控制水平，但结果却显示二甲双胍+胰岛素组对血糖控制（HbA1C，空腹血糖，

餐后血糖）显著优于单纯胰岛素组GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017HOME研究：

二甲双胍联合胰岛素较单纯胰岛素组体重增加更少平均体重(kg)胰岛素+二甲双胍组与胰岛素+安慰剂组平均体重差异为-3.07kg(P＜0.001)KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰岛素+二甲双胍胰岛素