盐酸丁丙诺啡的药效学特征及其在术后镇痛中的应用

盐酸丁丙诺啡的药效学特征及其在术后镇痛中的应用

盐酸丁二诺经验是一种半合成的奥列巴文衍生物。丁二诺经验还具有抗剂活性和亚麻受体激动剂。与吗啡相比它具有镇痛强度大,呼吸抑制、便秘等副作用轻,药物依赖性小等特点,目前在临床镇痛和戒毒治疗中得到深入的研究和广泛应用。本文就丁丙诺啡的药效学特征及其在术后镇痛中的应用作一综述。1哌啶磺酸盐系丁丙诺啡是60年代末合成的奥列巴文类衍生物,分子量468,化学结构与吗啡相似,母核由菲核和哌啶环稠合而成;与吗啡不同之处,在于碳环上有碳桥,位天哌啶环氮原子上的甲基被丙基取代,这个基团与纳洛酮相似,有拮抗阿片受体的作用。第6、7碳原子分别有甲氧基和异已醇基,这两个基团有增强阿片受体的激动作用,因此,丁诺啡有激动一拮抗的双重特性。2药物疗效2.1丁丙诺啡对受体部位的作用丁丙诺啡对三种阿片受体亚型μ、δ和к结合部位都有亲和力。体外结合试验,丁丙诺啡对它们的亲和力基本相似,但在体结合试验,对它们的选择性不完全相同,对μ和k受体的识别部位亲和力基本相类似,而对δ受体部位亲和力相对较小,比μ阿片受体亲和力大约低4～20倍。小剂量的丁丙诺啡对μ受体部位有较高的选择性和内在活性,大剂量对δ受体亲和力有选择性但内在活性较低,因而对整体药理效应显示自我抑制作用。丁丙诺啡与阿片受体相互作用的动力学过程比较慢,尤其是解离速度很慢,一旦与受体结合就不容易解离而维持较长时间的药理作用。当阿片受体拮抗剂狄普诺啡(dipernorphine)与丁丙诺啡同时用药就能对抗丁丙诺啡的镇痛作用,若先用丁丙诺啡,30min后给狄普诺啡,则需要10倍剂量的狄普诺啡才能对抗丁丙诺啡的镇痛作用。2.2丁丙诺啡的用量在多种动物实验中,低剂量丁丙诺啡显示阿片受体激动活性,高剂量时出现阿片受体拮抗作用。因此在多种动物模型上,其镇痛的量效曲线是倒U形,这说明给剂量过大,其镇痛作用反而降低。丁丙诺啡的镇痛作用主要是与μ-受体相互作用的结果;高剂量时与δ-受体结合而出现自我抑制(镇痛活性下降)。当μ-和k-受体已与其它阿片激动剂如吗啡等结合后,此时用丁丙诺啡表现拮抗活性,为解救吗啡、度冷丁中毒的原因。丁丙诺啡的受体结合特征决定了其镇痛作用持续时间较长。临床上一般6～8h以上,若手术中用了丁丙诺啡,其镇痛作用可持续10h。Rodriguez等用猪做实验发现注射丁丙诺啡0.01mg/kg产生6h的有效的镇痛而0.02mg/kg可产生10h的有效的镇痛。Danneman等比较布托啡诺、吗啡和丁丙诺啡的镇痛作用,发现丁丙诺啡具有中等的镇痛效果和最长的镇痛时间,对大鼠(0.5mg/kg)的镇痛时间为6～8h,对小鼠(2.0mg/kg)的镇痛时间为3～5h。2.3对氧分压和二氧化碳分压的影响丁丙诺啡有较弱的呼吸抑制效应,与吗啡等阿片受体激动剂有重要区别。一是等效镇痛剂量下丁丙诺啡对氧分压和二氧化碳分压的影响比吗啡轻,也比芬太尼和哌替啶小;二是有封顶效应,肌注0.6mg仅有轻度的呼吸抑制。曾有一例病人一次静脉注射剂量7.0mg没有出现明显的呼吸抑制;三是高剂量丁丙诺啡的呼吸抑制发作较慢。2.4丁丙诺啡的作用体外阿片受体结合研究表明,丁丙诺啡在脑中存在饱和部位,其结合率随钠离子浓度增加而增加,这是阿片拮抗剂的特征;同时丁丙诺啡从结合部位解离的速率非常慢,并与钙离子浓度无关,这也是阿片拮抗剂的又一特性。丁丙诺啡在吗啡依赖动物有促戒断反应的作用,0.1～1.3mg/kg丁丙诺啡使依赖大鼠离体肠蠕动加快,0.03mg/kg使吗啡依赖性猴产生中度催促戒断症状;0.32mg/kg催出严重的持续较长时间的戒断症状。丁丙诺啡这种催促戒断性质与给药时间有关,当末次用吗啡4h内注射的丁丙诺啡发挥竞争性拮抗吗啡的作用,猴出现戒断反应;若末次用吗啡8h后或临近出现戒断症状时给丁丙诺啡,则丁丙诺啡表现为替代作用,抑制吗啡的戒断反应。丁丙诺啡在引起中等程度降低CO2呼吸兴奋下,能对抗阿芬太尼产生的呼吸抑制。因此,丁丙诺啡对阿片类药物用药过量中毒也有解毒作用,其解毒剂量可用纳洛酮剂量的2倍,或吗啡剂量的1/10。丁丙诺啡8mg/d能阻断高剂量(120mg/d)吗啡的主观效应和缩瞳作用达29.5h。2.5丁丙诺啡在慢性髓狗血肉蛋白单次注射前因子缺乏活性,这对小鼠体内的服刑量效关系在低剂量时,丁丙诺啡使大鼠和狗心率减慢,若增加剂量,狗的心率进一步减慢,大鼠的心率反而增加,呈现相反作用。对大鼠和狗的动脉血压无明显的效应,丁丙诺啡与吗啡一样引起小鼠自发运动活性增加,使豚鼠出现木僵,并有剂量依赖关系。丁丙诺啡减弱胃肠的收缩和肠的蠕动。但其作用的量效曲线呈钟形,吗啡呈线形,如对大鼠皮下给0.1～1.0mg/kg引起胃肠活动性减慢,若加大至10～30mg/kg不显示出活性。在慢性脊髓狗,注射丁丙诺啡0.016mg/kg出现最大的降温作用,剂量增加,效应反而变小。它也有缩瞳作用,但效应仅为吗啡的1/25。3丁丙诺啡的生物利用度丁丙诺啡在体内通过N位脱烷基和共轭作用被代谢,静注0.3～0.4mg丁丙诺啡,很快分布于组织中,分布容积为10～20L/kg,消除较慢,半衰期为3～5h,消除率为50～70L/h。肌注0.3mg丁丙诺啡,吸收迅速,高峰时间为12min左右,在10min内丁丙诺啡的血浓度与静脉给药时水平相近,绝对生物利用度为40%～90%,消除相与静脉给药相似。口服给药,由于肝脏的高速首过效应,绝对生物利用度很低,约为10%～20%。丁丙诺啡具有高度亲脂性,易被口腔粘膜所吸收,舌下给药吸收较好,但吸收速度较慢,一般0.5h起效,平均达峰时间在2～3h左右。舌下含化8min内,口腔内药物的50%被颊部组织吸收。血浆蛋白结合率为96%,主要与α和β蛋白结合,与白蛋白结合不明显。舌下给药0.4mg人体绝对生物利用度为57.7%,0.8mg时为54.1%,生物利用度平均值约55%。在治疗剂量范围内,吸收量与剂量呈良好的比例关系。舌下给药消除相与其他途径给药相似。Amani等对6例体重为(65.8±5.7)kg接受冠状动脉旁路移植术患者给予丁丙诺啡10μg/kg发现:分布半衰期为(37.24±6.57)min,消除半衰期为(482±79)min,清除率为(1221±209)min,分布容量为(736±71)L。在心肺转流过程中丁丙诺啡的血浆浓度为(0.51±0.03)μg/L。丁丙诺啡主要在肝脏代谢,代谢物为3-葡萄糖醛酸结合物、N-去烷基化丁丙诺啡及其结合物。以原型主要随粪便排出,少量代谢物缓慢经尿排出。部分药物进入肝肠循环,并以无活性结合物随胆汁排出,最终在肠道被水解。丁丙诺啡与血浆蛋白结合率为95%,在体内只有35%在肝内经受生物转化,65%以原形随胆汁从粪便排出,所以对肝功能的要求不高。4丁丙醇对术后疼痛的影响4.1脉旁路移植术脊髓内广泛存在μ受体,小剂量硬膜外注射丁丙诺啡可产生较强长时间的镇痛作用。冠状动脉旁路移植术分别通过胸段和腰段硬膜外注入丁丙诺啡0.15mg两组均可获得较好的镇痛作用,而且副作用也相类似。胃切除术后镇痛,硬膜外注射和静脉注射丁丙诺啡相比,前者的VAS疼痛评分明显降低,并且硬膜外4μg/kg组的镇痛效果优于2μg/kg组。4.2pca和丁丙诺啡对患者术后镇痛效果的影响丁丙诺啡容易透过血脑屏障,肌肉或静脉给药均可迅速达到中枢神经系统产生镇痛效果。在猫研究发现,肌注丁丙诺啡镇痛效果次于皮下注射酮洛芬,优于肌注哌替啶。在体外震波碎石术前45min,静脉注射丁丙诺啡0.3mg,87%的病人获得良好的镇痛。50例妇产科手术病人运用静脉丁丙诺啡镇痛,取得同样的镇痛效果的累积消耗量仅为吗啡的1/24。Giannotti等施行PCA丁丙诺啡术后镇痛,发现其平均总量为0.9mg,VAS评分均在为0.8～1.2之间。Lacoste等在342例甲状腺切除术病人中,发现:与小剂量口服吗啡和局部注射0.25%布比卡因组相比,舌下含服丁丙诺啡0.2mg镇痛更完善。Varrassi等关节镜检查术后关节腔内注射丁丙诺啡和布比卡因可产生相同的镇痛效果。4.3持续硬膜外镇痛为了减少不良反应又不影响镇痛效果,目前临床上多采用丁丙诺啡联合其它药物或联合不同的镇痛方式进行术后镇痛。Candido在门诊病人臂丛阻滞时加入丁丙诺啡0.3mg可获得良好的镇痛效果,其镇痛时间延长3倍,持续时间达30h以上。Kolesnikov证实丁丙诺啡以及吗啡类药物加利多卡因可产生协同性镇痛作用。在开胸手术后静脉自控性镇痛联合持续硬膜外镇痛可获得良好的术后镇痛,而且病人术后的日常活动的恢复迅速。静脉联合鞘内镇痛比单纯静脉镇痛效果好。子宫切除术的病人鞘内注射吗啡联合静脉小剂量丁丙诺啡术后镇痛与单独静注丁丙诺啡相比可产生持久而更好的镇痛作用。5丁丙诺啡的急性毒性反应常见的不良反应有头晕、头痛、困倦、恶心、呕吐等,发生率5%～30%左右,主要出现在用药最初几日,以后呈逐日下降趋势。个别病例有可能出现血压降低或直立性晕厥。呼吸抑制不多见,轻微时表现为呼吸速度减慢,严重时出现呼吸困难、紫绀等。但超大剂量丁丙诺啡与呼吸抑制作用并不呈线性关系。然而由于丁丙诺啡与体内阿片受体亲合力强,一旦出现呼吸抑制则持续时间较长,单纯静