我国基因工程制药产业发展现状与对策

我国基因工程制药产业发展现状与对策

国家生物技术产业发展战略研究组于1997年对452个全国生物技术研究开发和生产单位进行了问卷调查，并对30家现有或免疫药物或疫苗进行了跟踪和销售。调查小组工作人员先后考察了深圳科兴制药有限公司、深圳康泰制药有限公司、杭州九源基因有限公司、华东制药集团公司、沈阳盛源生物工程发展有限公司、北京凯正生物工程发展有限公司等六个制药企业。本文介绍了国内外生物制药的现状及特点,分析了我国基因工程制药产业发展所面临的困难和存在的问题,并对如何促进我国基因工程制药产业快速健康发展提出了对策及政策建议。1促进合成药物产业发展的建议70年代初期DNA重组技术的突破,使生命科学进入了一个崭新的发展时期。DNA重组技术具有摆脱自然的强大威力,使人类可能按照自己的意愿来改造生物。自DNA重组技术为核心的现代生物技术自诞生以来,便迅速而广泛地应用于农业、医药、轻工、化工、环境等各个领域。它已成为人类解决食物、能源和环境等重大问题,推动社会进步的重要手段,并且正在引起世界产业结构的重大变化,具有巨大的商业价值。现代生物技术具有鲜明的商业化特征。生物技术的基础研究和应用研究的界限已不是泾渭分明了。生物技术的进步与产业的发展相互促进。国际上,现代生物技术首先在医药领域实现了产业化。以基因工程制药产业为代表的现代生物高技术产业正在迅速崛起并发展壮大,已成为全球经济新的增长点。目前美国基因工程药物的年销售额已超过76亿美元年增长率达12.6%。我国的基因工程制药产业起步于80年代后期。在我国各级政府重视支持和企业积极参与下,我国的基因工程制药产业迅速发展。1998年,我国的基因工程制药产业销售额已达7.2亿元人民币,年增长率高达80%。然而必须看到,我国的基因工程制药产业面临的形势十分严峻,存在着一些严重制约产业发展的困难和问题。为促进我国基因工程制药产业的健康快速发展,我国政府应充分借鉴发达国家发展高科技产业的成功经验,制定出台更为优惠的扶持政策。同时,必须大力加强创新,提高国际竞争力。2美国生物技术药物的市场随着现代生物技术的迅猛发展和日臻完善,新兴生物技术产业迅速崛起,不断发展壮大。目前,全世界约有3000多个从事生物技术研究开发和生产的公司,现代生物技术产业已成为全球经济新的增长点。以DNA重组技术为核心的现代生物技术首先在医药领域实现了产业化,生物技术的发展为新药的研制开发开辟了十分广阔的天地。全世界药品市场巨大,1996年销售额约在2840亿美元左右,年增长率为10%。随着经济发展和社会进步,公众对健康的要求越来越高,医药市场必将继续增长,而新药研究开发的竞争也将日趋激烈。由于传统的新药研究方法难度越来越大,研制开发成本不断上升,成功率越来越低。因此,各国政府以及企业界十分重视医药生物技术研究开发及其产业的发展。美、欧、日、加等发达国家纷纷加大投入,制定优惠政策,以期在激烈的竞争中保持优势、争取主动见表1美国是现代生物技术的发源地,其生物技术研究开发以及产业化居世界领先地位。美国拥有世界上约一半的生物技术公司和一半的生物技术专利(见表2)。1996年,美国约有1300多家公司从事生物技术的研究开发和生产,提供11万个就业机会(1998年为14万个),大部分为小型公司,就业人数少于50人的公司占公司总数的1/3多,小于135人的公司占公司总数的2/3强。1996年,美国生物技术产品销售额已达101亿美元,年增长率为12%,其中生物技术药物销售额(主要是基因工程药物)约为76亿美元,年增长率为12.6%。生物药物占生物技术产品总销售额的75%,占美国药品市场销售额(800亿美元)的9.5%。据估计,1997年所有生物技术药物有45%在美国销售,28%在欧洲、37%在世界其他国家和地区销售。据美国制药协会(PhRMA)统计,自1982年第一个基因工程产品重组人胰岛素—Humulin由EliLilly公司推向市场以来,生物技术药物的研究开发速度非常快,此后16年,有53种生物技术药品进入市场,这些药物已使6000多万病人受益。除已上市的药物外,1998年美国有350种生物技术药物处于不同临床研究阶段,其中AIDS/HIV感染及相关疾病29种,自身免疫性疾病19种,血液疾病8种,肿瘤及相关疾病151种,糖尿病及相关疾病13种,消化系统疾病9种,眼部疾病3种,遗传性疾病10种,生长发育障碍4种,心脏疾病28种,传染病36种,不育症4种,神经系统疾病26种,呼吸系统疾病20种,皮肤疾病14种,移植14种,其它疾病22种。从美国情况可以看出,生物制药产业具有高投入、高风险和高收益的特点。1997年,美国研发(R&D)总经费约为1880亿美元,占美国GDP(78340亿美元)比例的2.4%。而美国生物技术药物的研发投入在美国R&D预算中约为43亿美元,其中76.7%拨给国立卫生研究院(NIH)主要支持有关人类疾病的诊断、治疗和预防等方面的研究。1996年,美国生物技术产业研发(R&D)投入为79亿~100亿美元,人均R&D投入7.1万美元,远远高于美国工业人均R&D投入(7651美元),也高于医药工业人均R&D投入(5.6万美元)。据1995年《商业周刊》调查,人均研发费用最大的前10个公司中有5个是生物技术公司。一种新药从研究开发到投放市场,耗资约2.5亿美元,开发周期长达12年之久。其中临床期时间最长,约占药物研发时间的一半。据最近的资料表明,在临床试验的新药只有23%有望进入未来市场,其余约77%将被淘汰。尽管美国1300余个公司中盈利的为数不多,但是值得注意的是,盈利的生物技术公司的数量在稳定地增加(见表2)。生物技术药物已经为一些公司创造了丰厚的回报。例如,美国Amgen公司拥有的两个主要产品Neupogon(G-CSF)和Epogen(红细胞生成素),1996年销售额均达到10亿美元。国外发展生物制药高技术产业的一些成功经验值得借鉴:2.1美国生物技术研究的加美、欧等发达国家政府一方面投入巨资支持生物技术研究开发,使一系列关键技术不断取得突破,源源不断地为生物技术产业发展提供技术成果另一方面政府通过制定有关法规政策,积极引导和促进生物技术产业的发展。自DNA重组技术取得突破后,美国政府大幅度增加生物技术研究的经费投入,近年来每年的研究经费已高达40多亿美元以上,而且投入逐年增加。高强度的投入使生物技术迅猛发展,成果累累。为了促进研究成果的转化,美国修订了专利法和商标法,扩大了专利保护范围,使“人造的新的生命体”可以受专利保护,这一措施极大地调动了产业界投资生物技术研究开发的积极性,推动了大学和产业界之间的合作。在此基础上,美国政府还通过制定一系列优惠政策,积极扶持生物技术产业发展。2.2发展技术同盟生物技术新药的开发是一个规模庞大的系统工程,没有几个公司能够包揽新药开发的全部技术过程。近年来,美国大型制药公司和一些小型生物技术公司结成合作伙伴,也称为技术同盟。大公司通过外包方式进行新药开发,将技术性较强的研发内容,分包给具备研究实力的小型公司来完成,充分发挥小公司在某些领域的技术优势,共同开展新药研究。实践证明,这种做法可大大提高新药开发效率,使新药研发周期缩短3年~5年。技术同盟是实现技术与资金互补的重要途径。通过这种同盟大公司获得了小公司拥有的一流技术,而小公司获得了研发资金,两者相互依存、优势互补、共同发展。目前,美国制药公司的研究开发项目中至少有1/3与生物技术密切相关,大制药企业的积极参与,为生物技术研究开发提供了强力的经费投入。2.3生物技术药物的研发和产业化资金的来源美国在生物技术产业化过程中,风险资本市场发挥了十分关键的作用。由于生物技术药物研制具有高投入、高风险等特点,很难从一般融资渠道获得资金,因此,生物技术药物研究开发和产业化资金主要是依靠风险投资解决。同样,欧洲规模较大的风险资本市场是最近几年生物技术产业迅速发展的重要因素。在美国,生物技术公司从股市继续募集资金,是求得长期发展和成长的唯一选择。公司上市后必须及时调整策略,将原有的技术驱动型和产品驱动型,逐步过渡到市场驱动型。3合成认识的起步:80年代初,基础阶段80年代中期以来,我国生物技术蓬勃发展、成绩喜人。由于国家高技术研究发展计划(即“八六三”计划)、攻关计划和国家自然科学基金都将生物技术作为优先发展领域予以重点支持,我国生物技术整体研究水平迅速提高,取得了一批高水平的研究成果,为我国新兴生物技术产业的建立和发展提供了技术源泉。正是在此背景下,我国基因工程制药产业起步于80年代末。虽然起步较晚,但发展速度很快。目前,我国基因工程制药产业已进入快速发展时期。3.1引物、疫苗和药物1989年,我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物———重组人干扰素αlb,标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素αlb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物,也是到目前为止唯一的一个我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。从此以后,我国基因工程制药产业从无到有,不断发展壮大。1998年,我国基因工程制药产业销售额已达到了7.2亿元人民币。截止1998年底,我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计15种,它们是:一类新药重组人干扰素αlb、一类新药重组bFGF(外用)、重组人表皮生长因子(外用)、重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、重组人干扰素γ、重组人白细胞介素-2、重组人G-CSF、重组人GM-CSF、重组人红细胞生成素、重组链激酶、重组人胰岛素、重组人生长激素、重组乙肝疫苗、痢疾菌苗。研制单位或生产厂家详见表3。国内已有30余家生物制药企业取得了基因工程药物或疫苗试生产或正式生产批准文号。根据1997年对全国452个从事生物技术研究、开发和生产的单位进行的通讯调查结果,截止1996年底,我国已有8种基因工程药物和疫苗商品化(包括试生产),1996年基因工程药物和疫苗销售额约为2.2亿元人民币,仅占同期全国医药生物技术产品年销售额21.16亿元人民币的10.4%(医药生物技术产品销售额构成详见表4)。从表5中可以看出1996年基因工程药物和疫苗市场销售规模比较小,而采用生物技术改造抗生素、药用氨基酸、维生素等传统产业所创造的新增产值仍占医药生物技术产值的主流。然而可喜的是,近年来我国基因工程制药产业发展迅猛,年销售额已从1996年的2.2亿元人民币增长到1998年的7.2亿元人民币,年均增长率高达80%(详见表5)。预计2000年我国基因工程药物销售额将达到22.8亿元人民币。3.2我国引进产品的种类我国生物技术产业,特别是生物制药产业规模与美国相比差距很大。1996年,我国生物技术销售额为114亿元人民币,美国为100亿美元,相差7倍。1996年,我国基因工程和疫苗销售额为2.3亿元人民币,同期美国为75亿美元。1998年,我国基因工程药物和疫苗销售额为7.2亿元人民币,还不到1亿美元,而1996年美国Amgen公司的两个主要产品Neupogen(G-CSF)和Epogen(红细胞生成素)销售额均达到10亿美元。从上市品种看,1998年,我国有15种基因工程药物和疫苗获准上市,美国上市的生物药物(主要是基因工程药物)共53种。我国基因工程药物上市时间较美国同品种上市时间晚5年~10年。3.3主要问题3.3.1普通发展药物重复生产的现状我国已批准上市的基因工程药物和疫苗绝大多数是多家生产。例如:干扰素α2a生产厂家有5家,干扰素α2b有5家,白细胞介素-2有10家,G-CSF有7家,GM-CSF有6家。基因工程药物临床应用剂量一般都很小(微克级),通常2个~3个厂家满负荷生产就能满足全国市场需要。因此,过多厂家生产同一种基因工程药物势必造成市场过度竞争,使各生产企业的利润下降,同时还导致现有生产能力开工不足,成本增加,使企业不能获得合理利润,无法步入良性发展的轨道,甚至迫使有些企业严重亏损和破产。这种重复生产的现象与我国新药研究开发的指导思想不无关系。以往我国新药的研究开发是以引进开发为主,我国研制上市的和在研的新药绝大部分是仿制国外的,创新药物很少。已批准的15种基因工程药物和疫苗中,只有干扰素α1b拥有我国自主知识产权。在研的生物新药中,绝大多数是国外进入二、三期临床后我国开始跟踪研制的。由此不难看出,我国新药研究开发缺乏创新和低水平重复是导致医药产业重复生产的源头。大力加强创新药物的研究是从源头解决基因工程药物重复生产问题的根本出路。同时,我国还必须进一步完善新药审批制度和专利制度,从制度上鼓励创新,切实保护创新者的知识产权,避免重复生产。3.3.2投资渠道狭窄,资金来源不足基因工程制药产业是典型的高技术产业,具有高投入、高风险、高收益的特点。目前,我国基因工程制药企业投资大多在2000万元~1亿元人民币。资金来源除股东投入的股本金外,主要是靠银行贷款,融资渠道狭窄。由于银行十分注意资金的安全性和流动性,高技术投资的风险使银行对之贷款慎之又慎。同时,我国基因工程制药企业尚处于成长初期,银行贷款要求资产抵押的限制使得这些企业融资能力明显不足,很难从一般融资渠道获得企业发展所需的资金。发展资金严重不足已成为基因工程制药产业发展的巨大障碍因素。因此,我国应借鉴国外利用风险投资发展高技术产业的成功经验,制定有关法规政策,积极稳妥地启动风险投资。3.3.3医药市场恶性竞争随着我国从计划经济向市场经济转轨,医药市场出现了新的变化,药品购销各个环节利润分配极不合理。按国家现行价格规定,药品批发价是出厂价的115%,零售价为批发价的120%。但是,基因工程药物实际营销中,医院一般以国家批发价的70%~85%进药,从而获得零售价的30%~50%的利润,而生产企业的利润只有5%~15%。这种利润不合理分配导致众多制药企业亏损。再加上同种基因工程药品由多家生产,迫使生产企业纷纷采取高定价、高让利的促销手段,使药品市场竞争进一步恶化。企业迫于市场压力,主要精力都用在市场竞争上,无力顾及技术创新。过多的市场投入和让利,使正常生产经营都十分困难,更谈不上如何发展了。医药市场恶性竞争非但未能使消费者受益,却使得国家、制药企业和广大消费者的利益受到极大的损害。另据调查,绝大多数进口基因工程药品的销售价格都大大高于同种国产药品销售价格,而且更为不合理的是,一半以上的进口基因工程药品在我国的售价高于原产国售价。3.3.4企业的经营者我国基因工程制药产业起步较晚,但是起点相对较高。许多企业的关键性生产设备都是从国外进口。然而,在经营管理上与国外相比还有很大的差距。现代企业制度的特点之一是所有权与经营权分离,企业的所有者对经营者进行监督,经营者通过自主经营使企业的资产保值增值。我国大多数基因工程制药企业,虽然在形式上是有限责任公司或股份有限公司,但是企业的经营者一般由企业的所有者出任或委派。企业这种所有权与经营权不分的状况,既不利于企业的长远发展,也不利于企业经营阶层即企业家阶层的形成。基因工程制药企业是典型的技术密集型高技术企业,企业要在激烈的竞争中求得生存和发展就必须拥有一批高素质的技术和经营管理人才,尤其是要有既懂技术又善经营管理的复合型人才。如何培育和造就一批这种复合型人才已成为我国生物制药产业亟待解决的问题。4对策和指导方针的制定根据国内外基因工程制药产业现状及发展趋势,为促进我国基因工程制药产业的快速健康发展,我们提出以下建议:4.1促进产业发展的政策措施从国内外实际情况出发,制定合理的生物技术产业发展战略和规划对于发展我国基因工程制药产业有决定意义。目前,我国基因工程制药产业存在的盲目性和严重的重复现象与缺乏明确的产业发展战略和规划不无关系。因此,我国应该尽早制定出台生物技术产业发展战略和指导性发展规划,在引进、消化、吸收、创新及对传统产业的改造方面,集中有限财力、物力,重点支持一批具有自主知识产权和国际竞争优势,对国民经济发展和人民生活具有重大影响的关键性基因工程产业化项目。只有这样,我国基因工程制药产业才能避免盲目性和无政府状态,从而走上良性发展的道路。基因工程制药业与其它高技术产业一样,具有高投入、高风险和高产出等特点,起步阶段必须依靠国家优惠政策扶持才能不断发展壮大。我国各级政府为支持高科技产业发展制定了许多优惠政策,但优惠的力度不够,而且在具体实施过程中因涉及部门较多,落无实处的情况时有发生。因此,建议国家进一步强化并规范对基因工程制药产业的财政、税收优惠政策。4.2加强技术创新,实行专利管理如前所述,我国上市销售和在研的基因工程药物绝大多数是仿制国外的,这使得我国基因工程药物很难进入国际市场。特别是我国加入WTO后,我国一些基因工程制药企业将处于十分被动的境地有可能会面临专利纠纷为了从根本上改变我国基因工程制药业重复生产和缺乏国际竞争力的局面,我国的新药研制开发思想必须做战略调整,从以仿制为主向创新与仿制相结合转变。为此,我国必须大力加强创新药物研究,进一步完善知识产权保护制度和新药审批制度,特别是要加大对侵犯知识产权的打击力度,切实保护创新者的权益。同时,新药研制单位和个人应该注意学会用专利保护自己的利益。因为专利在授权国家受保护,对特别重要的成果不仅要申请中国专利,有条件的还应申请国外专利。近来国外一些公司采取的“专利加发表”的策略具有一定的启发性。为了使自己的技术专利化,并防止别人申请同样的专利,美国公司在申请专利受理后便迅速将专利内容公开发表。这种做法既确立了自己的领先地位,又有效地阻止了他人申请相同的专利。最近,国家药品监督管理局修订了《新药审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》,将一类新药保护期由过去的8年延长至12年,二、三类新药分别由6年和4年延长至8年,四类新药由过去的3年延长至6年,五类新药新定保护期为6年。此外,对新药的临床研究和生产实行总量控制。除一类新药外的其它类别新药如已有3家进入临床研究,则不再受理临床研究的申请。对已有3家以上生产的新药,不再受理该新药的技术转让。这些规定对鼓励创新药物研究和克服重复研究与生产无疑会起到积极的作用。在加强创新药物研究的同时,可以有选择地合法仿制一些专利即将过期、疗效明确、应用前景广阔的基因工程药物。对仿制药物有关