大黄主要药理作用研究进展

大黄主要药理作用研究进展

大黄味苦寒，具有益热通肠、凉血解毒、祛瘀通经的功能。这是大多数临床应用的中药之一。现代研究表明,大黄具有泻下、利胆、保肝、抗胃和十二指肠溃疡、止血、抗病原微生物、抗炎、解热、利尿、抗肿瘤、调节免疫、降脂、抗氧化等广泛的药理作用,涉及消化、血液、泌尿、免疫等多个系统。现就大黄主要药理作用研究进展作一回顾,并就目前存在的问题进行讨论。1大黄的主要药理作用研究1.1游离类的药动学泻下是大黄最重要的药理作用,其泻下导滞、清热泻火等功效均与其泻下作用有关。一般认为结合型蒽醌类是大黄泻下的有效成分,游离蒽醌无泻下作用。研究表明,结合蒽醌含量越高,致泻强度越高,致泻强度与结合蒽醌含量之间具有一定相关性,而与游离蒽醌之间无关联。但是有人对此持不同观点,其理由是:实验发现,泻下作用最强的番泻苷只有在小鼠大肠中被细菌酶迅速转化为大黄酸蒽酮和大黄酸后才有泻下作用,而番泻苷本身并无泻下作用。给小鼠服用氯霉素后,大肠中细菌活性受到抑制,番泻苷A、C的泻下作用显著减弱,在结肠中蒽酮的含量也大为减少。如果分别将游离蒽醌类如大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素等溶液直接注入大鼠结肠后,均能抑制大肠的水分及电解质吸收,可导致强烈的水泻。由此认为,游离型蒽醌蒽酮是结合型蒽醌产生泻下作用的最终物质,大肠为其作用部位,大肠细菌的存在是结合蒽醌发挥泻下作用的必要条件。一般认为游离蒽醌无泻下作用,可能是由于在药材提取过程中游离蒽醌的损失远高于结合蒽醌(例如大黄煎煮30min,其结合蒽醌类成分的损失率仅为15%,而游离蒽醌类的损失率高达64%)。另外,游离蒽醌类口服后,易在上消化道吸收,最终直接到达大肠或通过血液分布到大肠的量极其有限,因而不能表现出泻下作用。因此,有人认为大黄提取物中的游离蒽醌也应视为泻下有效成分,但给药途径应该采用大肠靶向给药,这样可以提高泻下疗效,并可减少大黄的用量。随着分子生物学的飞速发展,利用新理论和新技术可以从全新的视角去解释大黄泻下的药理学机制。水通道(aquaporin,AQP)是一组对水有高选择性的细胞膜转运蛋白,结肠上皮细胞AQP表达丰富,AQPs表达异常可导致结肠对水的吸收减少和(或)肠液分泌增加,这可能是以结肠为主要药理效应部位的泻下药重要的效应分子之一。通过对大黄功效与药理和AQPs研究资料的分析,初步认为大黄对结肠AQP的调节效应可能是其“泻下”功效的新机制,亦可能是大黄具有多重功效的原因所在。1.2保护肝脏作用大黄不仅促进胆汁分泌,还使胆汁中胆红素和胆汁酸含量增加。大黄的退黄作用可能与其增加胆红素排泄有关。大黄对四氯化碳所致大鼠急性肝损伤有明显保护作用,其游离型蒽醌成分大黄素也可减轻四氯化碳和D-半乳糖胺诱导的肝损害,发挥肝保护作用。对α-萘异硫氰酸(alpha-naphthylisothiocyanate)导致的大鼠急性肝内胆汁郁积型肝炎模型,大黄素通过抗炎而发挥保肝作用,并恢复肝功能,这与大黄素抑制炎症细胞因子、抗氧化、改善肝微循环等作用有关。大黄素能够有效减少大鼠肝移植术后肝细胞凋亡,抑制肝移植排斥反应,而且与环孢素A有协同作用。大黄素还可减轻肝纤维化发展。1.3大黄素的抗菌作用实验研究表明,大黄具有广泛的抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗原虫等作用。大黄的抗菌谱较广,抑菌有效成分是游离苷元,其中以大黄酸、大黄素和芦荟大黄素抗菌作用最强。研究表明,大黄素对铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌显示出显著的抗菌活性。大黄素还能够抑制幽门螺杆菌的生长,对幽门螺杆菌阳性胃溃疡的治疗具有重要意义,可明显降低复发率。大黄抗菌作用的机制,主要是对细菌核酸和蛋白质合成以及糖代谢的抑制作用。大黄煎剂及其水、醇、醚提取物在体外对一些致病真菌有抑制作用。大黄素具有一定杀真菌作用。大黄体外对流感病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒、柯萨奇病毒均有不同程度的抑制作用。大黄素对乙肝病毒、巨细胞病毒、EB病毒、冠状病毒、脊髓灰质炎病毒均有抑制作用,在某种程度上具有杀病毒效应。有人预测大黄素可能成为一种新的治疗乙肝病毒感染的药物,也是一个有潜力的治疗严重急性呼吸综合征(SARS)的药物。研究发现,大黄素与姜黄素和苦参总碱配伍使用,可降低其细胞毒性,同时抗柯萨奇病毒效力增强。但要注意,大黄素本身存在较高的细胞毒性和疑似的诱导突变作用。1.4大黄素抑制炎症相关基因表达大黄对多种炎症动物模型均有抗炎作用,对于其抗炎机制,目前研究比较多的是其单体成分如大黄素。大黄素具有抗炎和免疫抑制作用,研究发现大黄素能有效地抑制核转录因子NFKappaB(NF-κB)活化,并抑制细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞间黏附分子(VCAM-1)、内皮细胞白细胞间黏附分子(ELAM-1)的表达,这可能是大黄素抗炎的部分机制。另有研究表明,大黄素可不同程度地抑制一组炎症相关基因的表达,包括TNF-α、iNOS、IL-10、细胞浆IκB-α、IκK-α和IκK-γ,认为大黄素通过调控炎症细胞因子,尤其是抑制NF-κB活化来发挥它的抗炎作用。大黄素还对人中性粒细胞具有抗炎活性而没有显著的细胞毒性,这是通过对中性粒细胞产生的过氧化物的抑制效应来实现的。2大黄药理学研究目前已经对大黄及其有效成分进行了较广泛的药理研究。但是,也存在一些问题有待探讨。2.1泻下功效与中药材功效的比较与西药泻药一般只用于治疗便秘不同,大黄在临床上除用于通便外,其适应证相当广泛,可用于治疗急性肠梗阻、急性胰腺炎、急性胆囊炎等急腹症,上消化道出血、咯血、衄血等出血性疾病,急性扁桃体炎,急性黄疸型肝炎,急性肺炎,肾功能衰竭,急性肠炎和菌痢,急性脑出血,高脂血症,跌打损伤,烧烫伤等疾病,甚至广泛用于减肥产品中。因此,人们早已认识到其药理作用远远多于西药泻药。即使大黄狭义的“泻下”功效,也不应等同于西药泻药的“导泻”作用,“泻下”功效远非一个“导泻”、“通便”作用所能解释的。例如,有人通过统计学方法,对以往的泻下药药理研究进行综合和提炼,发现中药的“泻下”与导泻、兴奋胃肠平滑肌、止血和利尿等4种药理活性相关。而目前对泻下药的泻下功效,大部分只局限于“导泻”作用,其他相关作用研究尚未展开。至于泻下药的“泻下”、“清热”、“利水”等诸多功效之间的综合研究,更是缺乏。总之,中药的一个功效可能包含了现代医学的多个药理作用;现代医学的一个药理作用也可能支撑中药的多个功效。因此,中药药理研究必须始终以中医药理论为指导,这是中药药理研究中必须坚持的原则。2.2保持密度的检测“活血化瘀”等传统功效的科学内涵大黄具有活血祛瘀功效,是临床治疗血瘀证的常用药物,如瘀血经闭、产后恶露不下、癥瘕积聚、跌打损伤、瘀滞疼痛等,无论新老瘀积均可应用,疗效确凿。但是,目前对于大黄活血化瘀的实验研究不多,且不够深入。有研究表明,大黄可提高血浆渗透压,使组织水分向血管转移,以补充因大失血而丢失的血容量,降低血液黏度,有利于解除微循环障碍。大黄的这种血液稀释作用,目前被认为是其活血化瘀的药理基础。但是,大黄对微循环影响的研究却不支持大黄的活血作用,反而支持大黄的止血作用。应该从哪些方面来阐明大黄的活血化瘀作用,是不是应从多方面多角度进行考虑?除了微循环、血液流变学、血流动力学等指标外,还应选择哪些指标?另外,实验条件的控制、实验对象的选择(例如,是生理状态还是病理状态,是整体动物还是离体组织)、所试药物是原药材传统提取物还是不同提取部位或不同提取成分等等,也是影响实验结果的重要因素。目前支持大黄止血功效的实验研究较多,并对其止血机制达成一定共识。大黄是如何发挥既能活血又能止血的“双向调节”作用的,也是一个有待进一步研究的重要课题。双向调节是许多中药共同的作用特点,如果能从中医文献、临床实践、现代实验研究等不同角度对其进行系统研究,搞清楚其科学内涵,使其上升为中药药性理论的重要组成部分,无疑将会极大地丰富和发展中医药理论。2.3虎回归药的主要成分中药药效物质基础研究是中药现代化研究的重要内容。中药所含化学成分的质和量决定了中药的药理作用,所含化学成分基本相同的中药其药理作用也应该是相似的。目前认为蒽醌类成分是大黄、番泻叶、芦荟等的主要泻下药效成分。但是,蒽醌类成分不仅存在于这些泻下药中,也存在于其他类别的常用中药中,如虎杖(属于活血祛瘀药,周凤梧先生将其归类于祛风湿药)、决明子(清热明目药)、何首乌(补血药)、拳参(清热解毒药)等。研究表明,这些含蒽醌类成分的不同类别中药皆具有不同程度的泻下作用,其致泻作用与结合蒽醌含量呈一定正相关。既然所含的主要成分相同,又都具有泻下作用,为何虎杖等药物没有归类于泻下药?虎杖为常用中药,具有活血散瘀定痛、清热解毒利湿、化痰止咳通便等功效。其主要成分为游离蒽醌和蒽醌苷,主要为大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、大黄素甲醚苷、大黄素苷等。虎杖的主要药效成分被认为是大黄素(有人以大黄素为指标来研究虎杖的药动学过程),而大黄的主要药效成分也是大黄素。虎杖的临床应用与大黄既有相似之处,如都可用于热结便秘,但更有显著区别,例如虎杖主要