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本文格式为Word版,下载可任意编辑——人脐血造血干细胞治疗1型糖尿病的过程人脐血造血干细胞治疗1型糖尿病的过程
1简介
干细胞在人大多数的组织中具有特征性。它们有助于组织分化,
发育,再生,重塑,及补充由于年龄增长和/或因病变导致的组织缺损。这些组织特异性干细胞寻常会显示很大的异质性,在以细胞为基础的治疗中难以被分开。作为一种特别的组织,脐带作为桥梁使发育中的胚胎或胎儿与胎盘连接,脐带血在脐带中循环。在早期胚胎发育的第三周脐带形成并开始发育,胎儿是通过一个连接柄连接(即脐带初期)胎盘。胚胎发育过程中,胎盘和胎儿通过脐带进行氧气和营养的交换。分娩后,脐带血液和/或他们的干细胞可以很简单地收集并应用于临床。它已经被广泛的临床证据证明:对捐赠者不会有害、没有伦理道德方面的问题、移植物抗宿主病(GVHD)的低风险和快速可用性[1]。人类脐带血的独特性为再生医学提供了一种可以作为替代源的干细胞。1型糖尿病(T1D)是T细胞介导诱变的自身免疫性疾病,它导致胰岛β细胞缺乏。全世界数百万T1D患者的必需靠每天注射胰岛素以维持生命。但是,它不能治愈。迄今为止,人们通过调查研究大量方法,以治愈T1D[2-9]。总之,自体免疫的控制是预防和治疗T1D的重中之重,然后由β-细胞替代和重构胰岛的功能(例如,胰岛移植和干细胞衍生的胰岛素分泌细胞)。假使不加以解决,自体免疫细胞能破坏这些β-细胞的代替者,并限制他们在潜在治疗中的能力。由于T1D内在的自体免疫反应和免疫调理的多克隆、全球性问题的性质,在预防试验中分别针对不同免疫系统的治疗T1D方法
都没有成功[3]。因此,个体化疗法已经被提出以进行免疫干预。在治疗由于胰岛细胞缺乏而导致的T1D方面,干细胞更有希望。长期以来,大部分干细胞的工作重点放在了使其向特定的生理功能分化。近年来,越来越多的证据说明,干细胞作为免疫调理剂,可导控制免疫反应,这可能反过来成为一种新的方法来战胜T1D的[4,7,10]自身免疫功能。免疫调制的多面性可以实现干细胞的体外培养。在共同培养中,T1D衍生的T效应细胞和/或调理性的T细胞可以在CB-SC或MSC细胞间的冲撞和溶解而形成的良好微环境中被改造[4,10,11]。这次审查把着重点放在了脐带血干细胞在T1D研究中得到的最新进展上。针对这些细胞使用中的三个关键内容:控制自身免疫、胰岛β-细胞群的保护、战胜胰岛素细胞的短缺。2脐带血干细胞简介
人脐带血干细胞包括造血干细胞(HSC)、多能干细胞(CB-SC)
{脐带血衍生的特定干细胞}、间质干细胞(MSC),内皮细胞的祖细胞(EPC)、单核细胞衍生的干细胞[13]。HSC、MSC和EPC的特征性表型在最近已被回想过[14]。在这里,我们着重在干细胞的新类型:CB-SC。我们经过研究发现CB-SC可以依据自身的独特特性吸附到一个非组织培养处理的塑料培养皿表面[10,12](图1)。表型特征说明,CB-SC可以显示胚胎细胞标记物(如转录因子OCT-4和Nanog的阶段特异性胚胎抗原(SSEA-3和SSEA-4)和白细胞共同抗原CD45,但是它们对血细胞谱系具有不利的影响(例如,CD1a,CD3,CD4,CD8CD11b,CD11c,CD13,CD14,CD19,CD20,CD34,CD41a,CD41b,
CD83和CD133)。此外,CB-SC在主要组织相容性复合体(MHC)抗原中表达十分低的免疫原性,不会刺激同种异体淋巴细胞增殖[11,12]。他们可以使在三个不同的诱导物中产生三个衍生层细胞(图1)。更具体地说,CB—SC可以已一个紧凑的形态贴附在培养皿的表面并且可以抗争一般的分开方法(胰酶/EDTA),因此可以很简单的收集共同培养后的悬浮细胞[10-12]。在体外和体内的试验均已经证明白的CB-SC治疗T1D的潜力。3控制自身免疫及相关的分子机制
3.1抑制病人的T1D源性胰岛β-细胞的增殖特异性T细胞克隆糖尿病
在健康的捐助来源的T细胞,会CB钪显示通过表面分子计划死亡配体-1(PD的-L1)和分泌的一氧化氮(NO)[11]一对CD4+T细胞和CD8+T细胞的免疫调理,具有类似的机制作为海安[4,15]免疫调理。会CB钪,可显着抑制细胞增殖有丝分裂原植物血凝素(PHA)的刺激淋巴细胞[11]。为了进一步确定的CB-Sc在T1D的治疗潜力,我们探讨胰岛β-细胞的CB钪直接调制谷氨酸脱羧酶(GAD)的特异性CD4+T细胞克隆产生的T1D患者。结果说明,这种T细胞与抗原提呈细胞(APC)和不同剂量谷氨酸脱羧酶肽刺激的克隆增殖显着,特别在较控制组的CBSC没有存在的CB-资深大律师(图2下降)。这进一步抑制了水流对羧基琥珀酰亚胺酯(CFSE)流式细胞仪确认标记的T细胞(数据未显示)。因此,这些数据说明,会CB-资深大律师有可能抑制谷氨酸脱羧酶特异性T细胞。
3.2预防和逆转1型糖尿病改正缺陷的调理性T细胞的功能
调理性T细胞(Tregs)代表专门T细胞亚群可以播放通过它们
对自身反应性T细胞的抑制效应影响,在维持平衡和自我容忍至关重要的作用[16]。虽然效应T细胞或缺陷抗原提呈细胞可以发挥作用,越来越多的证据说明,无论是在调理型T细胞异常细胞数量或功能外,与启动和T1D进展相关无论是在糖尿病患者和动物模型[16,,17]。Tregs的手法正在成为发展成功的免疫预防和治疗T1D最有吸引力的研究热点。我们是第一组使用会CB-SC来改正功能缺损的CD4++调理性T细胞CD62L的,从而预防糖尿病的发生和逆转显性糖尿病是一种自身免疫性引起的糖尿病非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型[7,10]。机理研究说明,糖尿病的控制与全身免疫Th1/Th2细胞因子的改变,包括恢复平衡血液中,以及在相关的地方性法规胰岛通过一个独特的分布格局转化生长因子-β1('转化生长因子-β1环')可以保护对淋巴细胞浸润胰岛β细胞。此外,在T1D患者的临床试验还说明,调理性T细胞发挥了自身免疫控制至关重要的作用。哈勒等人。指出,自体脐血输注是安全的,并提供一些内源性胰岛素生产儿童亏损T1D由于脐带血中调理性T细胞的功能强大的群体减速[18]。
4保护胰岛β细胞质量和相关的分子机制4.1基底膜修复胰岛
生理健康的胰岛显示一个专门的地下室位于胰岛周边的膜致密的毛细血管网。511层粘连蛋白是人体胰岛基底膜的重要组成部分
[19]。作为自然屏障,这些基底膜起到保护胰岛结构的关键作用,对胰腺微环境平衡,优化胰岛功能(例如,胰岛素的表达,β-细胞功能和增殖)[19,20]维护。从鼠胰岛不同,Virtanen等。透露了人类胰岛的独特功能;的毛细血管基底膜的双重包围[19]。这些自然屏障形成打击T1D自体免疫性破坏的前线。使用NOD小鼠模型,欧文,罗杰斯等人。发现,标志着胰岛基底膜降解和破坏性的自身免疫性胰岛炎发病T1D发展[21]。综合胰岛基底膜恢复将是至关重要的一个T1D治愈。
4.2形成转化生长因子-β1环
在发病的T1D,胰岛结构受到破坏,自身免疫细胞的浸润[10]。
重要的是,我们发现,调理性T细胞治疗可以重新mCD4CD62L胰岛细胞结构,就证明白这事实,即在糖尿病NOD小鼠的治疗与mCD4CD62LTregs的胰岛α表现出类似的模式和β-细胞分布,在正常胰岛指出非糖尿病NOD小鼠[10]。转变增长factorbeta(转化生长因子-β)是一种多效生长因子,是由大多数细胞在人体内产生的。据了解,转化生长因子-β1是对生产和细胞外基质重新建模,通过对基质细胞的影响关键调理因子。由于转
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