肺癌靶向治疗的研究进展

肺癌靶向治疗的研究进展

肺癌是世界上最常见的癌症之一，每年产生约120万个新病例，其中非小细胞肺癌（gsc）约占80%。肺癌是我国发病率最高的癌症,年发病率为35/10万(即每十万人就有35人患肺癌)。2000~2005年,中国肺癌病例数上升了30.5%。流行病学回顾研究表明,每年我国有60万患者死于癌症,而肺癌已成为我国第一致死癌。所谓“靶向治疗”,通俗地讲,就是有针对性地瞄准一个靶位进行治疗;在肿瘤治疗方面指的就是针对某种癌细胞,或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次:第一个是器官靶向,只针对某个器官,例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效;第二个是细胞靶向,指的是只针对某种类别的肿瘤细胞,药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合,从而引起细胞凋亡;第三个是分子靶向,指的是针对肿瘤细胞里面某一个蛋白家族的某些分子、一个核苷酸的片段或者一种基因产物进行治疗。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”,凭着它的特异性和有效性,已取得很大成功,是目前国内外治疗的“热点”。分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,只攻击肿瘤细胞,对正常细胞影响非常小,所以说它“稳、准、狠”。目前常见的靶向治疗药物包括受体型酪氨酸激酶(RTKs)、非受体型酪氨酸激酶(ras/MAPK通路)和以抗血管生成为靶点的药物,下面分述之。1egfr家族蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)是一类催化ATP的γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基的磷酸化,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物,也可由脊椎动物的原癌基因产生。蛋白酪氨酸激酶在肺癌原癌基因异常表达中最明显,根据蛋白酪氨酸激酶是否存在于细胞膜受体,可将其分为非受体型和膜受体型。膜受体型酪氨酸激酶(RTKs)指细胞表面受体中的酪氨酸激酶(TKs),如EGFR家族。肺癌临床使用的TKs抑制剂(TKI)包括:(1)针对EGFR(表皮生长因子受体)的TKI(EGFR-TKI):厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗;(2)针对HER2的TKI:曲妥珠单抗;(3)针对c-kit/干细胞因子受体的TKI;(4)针对胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)的TKI:CP-751871;(5)多靶点受体TKI:凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼等。EGFR家族(或称为人表皮生长因子受体家族,HER家族)包括EGFR(HER1、erbB-1)、erbB-2(HER2、HER-2、p185/neu)、erbB-3(HER-3)、erbB-4(HER-4)。EGFR家族是跨膜糖蛋白受体,由N端的胞膜外配体结合域、一个跨膜α螺旋锚、C端的胞浆TK活性域组成。配体与EGFR家族受体的N端胞外结合域结合后,形成二聚体,自身磷酸化激活C端,继而激活下游信号分子(如磷脂酶C和RAS/MAPK)。肿瘤细胞和正常细胞膜的受体一样能控制细胞内信号转导通路,调节细胞增殖、凋亡、粘附、运动、血管生成。正常细胞的EGFR家族的RTKs活性被严密控制,但在恶性细胞发生基因扩增、突变、结构重排、过表达等后,RTKs逃脱了这种严密控制,结果造成肿瘤生长和进展。肿瘤细胞TKs的激活存在三种机制:1.由配体通过自分泌和/或旁分泌刺激受体,如自分泌环路;2.其它激酶产生的交叉激活和/或调节磷酸酶活性的损失;3.突变导致的非配体刺激的结构性激活。EGFR家族-TKI的原发性耐药和继发性耐药的发生机制包括:(1)肿瘤不依赖EGFR/HER通路,其它受体信号传导通路(如IGF-1R、磷脂酰肌醇3PI3K-ERK)活化,肿瘤细胞对抑制通路的绕行;(2)药物可能仅对HER通路有部分抑制作用;(3)药物无法与受体结合,如不表达HER2C末端片断的p95变异、HER2缺失、靶基因的二次突变(EGFRT790M突变,占50%);(4)受体下游(如PI3K和AKT)突变或缺失引起激活。可通过作用于不同靶点的多种靶向药合用来治疗TKI耐药,如mTOR抑制剂(依维莫司,可提高肿瘤的p-Akt活性)联合IGF-1RTKI。HER3通路激活会导致MET基因的扩增,对此可选择MET抑制剂+EGFR-TKI治疗。IGF结合蛋白(IGFBP)表达的下调可导致IGF-1R激活,可采用EGFR-TKI联合IGF-1RTKI疗法。HSP90和mTOR阻滞剂合用对耐药的肿瘤细胞有效。EGFR基因位于7p13-q22区,110kb,含有26个外显子,编码170kD糖蛋白。EGFR几乎表达于除血细胞外的所有正常组织与细胞,EGFR在正常细胞增殖、分化、发育等活动中起极为关键的作用,并借助一种内吞的调节机制防止过多的信号传导。正常细胞的胞间通讯以及细胞与胞外基质间信号传导的存在,使得EGFR阻断对正常细胞的存活以及功能没有明显的影响。因此,EGFR-TKI治疗未见到显著的副反应。然而,肿瘤细胞特别是EGFR阳性肿瘤细胞的生长和进展更依赖于EGFR信号转导,且有显著的降调机制缺陷,其EGFR表达水平可比正常细胞高几千倍。此外,肿瘤细胞难以从胞间通讯以及细胞与胞外基质间的信号传导获得存活信号。NSCLC等许多实体肿瘤的EGFR呈过度表达。EGFR过表达及由EGFR基因突变所造成的自身结构性激活(不需要结合配体)的TKs均能激活EGFR信号通路,促进细胞增殖、肿瘤浸润/转移、抑制细胞凋亡、上调血管生成,最终促进肿瘤发生、生长和恶化。EGFR过度表达常预示病人病期晚、预后差。Cappuzzo等的SATURNIII期研究显示:晚期NSCLC采用厄洛替尼一线治疗后,与安慰剂对比,PFS明显延长(HR0.71,P=0.000),不受EGFR表达或种族差异影响。SATURN研究发现,突变者使用厄洛替尼维持治疗能减少近90%的死亡危险。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示:显效率12.3%,稳定率38.6%;另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示:显效率26%,且患者均容易耐受。Kaira分析了11份临床报告,发现EGFR-TKI的可能获益人群在用吉非替尼治疗失败后接受厄洛替尼治疗,其ORR达29.2%;其它小样本研究也见10%~20%的ORR。EGFR-TKI治疗失败后选择多靶点TKI的研究也正在开展。1.1.2西妥昔:西妥昔McAb或帕尼McAb(panitumumab)与EGFR胞外区结合后能阻止EGF与EGFR结合,从而阻止EGFR的二聚体形成,因此EGFR不能被激活。在人类肺癌细胞株中,西妥昔与化疗或与小分子TKI有协同作用;西妥昔与吉非替尼能类似程度地抑制野生型EGFR的细胞株生长,但对EGFR突变细胞株生长的抑制能力不如吉非替尼。Thatcher报告的荟萃分析和FLEXIII期研究证实,西妥昔与一线化疗共同治疗晚期或转移性NSCLC能明显改善OS和PFS(两者获益均超过1个月),其获益不受k-ras突变和EGFR突变的影响,但本组病例k-ras突变率仅占19%。HER2是由原癌基因neu编码的185kD的具有TKs活性的跨膜糖蛋白受体。体内未发现内源性HER2的配体。大约25%~30%的NSCLC过表达HER2/neu(主要是腺癌),HER2过表达者预后差。转染HER2/neu的转基因小鼠也产生了乳腺肿瘤。曲妥珠(赫赛汀®,Herceptin®):是针对HER2人源化McAb,可单药或与细胞毒性药物联合治疗转移性乳腺癌。临床前研究表明,细胞毒性药物与曲妥珠单抗合用对肺癌治疗有协同作用,其临床试验正在进行。一研究为52例HER2过度表达的初治NSCLC患者接受紫杉醇(225mg/m2,q3w)+卡铂(按浓度×时间曲线下面积=6)+曲妥珠(4mg/kg/第1周,以后每周2mg/kg),其ORR为25%、一年生存率为42%。另一研究为21例HER2阳性初治晚期NSCLC患者接受6个周期的吉西他滨(1250mg/m2/d1,d8,q3w)+顺铂(75mg/m2,q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/周),8例部分缓解(PR),中位TTP36周。另一随机II期国际试验比较了吉西他滨/顺铂单独、加用或不加用曲妥珠治疗HER2过表达NSCLC患者,其结果令人失望,加用曲妥珠者ORR更低,病情稳定者更少,PFS更短。因此,曲妥珠效果不明确。拉帕替尼(lapatinib,Tykerb,GW572016)是HER2-TKI小分子化合物,FDA批准其用于治疗晚期乳癌,可抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP结合位点,阻止磷酸化和二聚体形成,在NSCLC患者效果不明。1.3治疗晚期nsclc的pfs和化疗法下列为抑制多种靶点TKs的口服小分子物质:1.3.1凡德他尼(vandetanib,ZD6474,Zactima):能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、EGFR、RTKs,既能抑制血管内皮细胞的过度增殖,也可阻断EGFR自分泌信号通路。研究显示凡德他尼单独使用或与多西他赛合用,对二、三线治疗NSCLC均有效,与吉非替尼对比,延长了PFS(凡德他尼11周,吉非替尼8周,HR0.69,95%CI0.50~0.96)。凡德他尼加多西紫杉醇(TXT)治疗晚期NSCLC既往铂类为基础的化疗失败者,与单用TXT比较,延长了PFS,凡德他尼100mg/d+TXT、凡德他尼300mg/d+TXT、单用TXT的PFS分别为19、17和12周。但紫杉醇+卡铂加凡德他尼治疗初治NSCLC的PFS,与加安慰剂组相近(24周vs23周,HR0.76)。凡德他尼剂量限制性毒性表现为腹泻、皮疹和无症状的QT间期延长。1.3.2舒尼替尼(索坦,sunitinib):对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、VEGFR(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KITR)、Fms样酪氨酸激酶3受体(FLT3R)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用。临床用于晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤治疗。舒尼替尼治疗63例二线治疗晚期NSCLC的II期多中心研究中7例PR,18例获得持续至少8周稳定(SD),中位PFS12周。1.3.3raf/mek-pek抑制剂单次给药即抗氧化酶能同时抑制细胞内RAF(c-RAF、野生型和突变型b-RAF)激酶,细胞表面KITR、FLT3受体及VEGFR(VEGFR1、2、3)和PDGFRβ激酶。具有双重抗肿瘤效应,既可抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,又可通过抑制VEGFR和PDGFR来阻断肿瘤新生血管的形成,最终结果是抑制肿瘤细胞生长。索拉非尼在II期研究中单药治疗复发性或难治性NSCLC患者有一定效果,但在926例III期的随机试验中,采用卡铂+紫杉醇加索拉非尼治疗的初治病人与加安慰剂组比较,在中期分析时未见临床受益,故该研究被提前终止。1.3.4gfr-3、pdgfr-、mapr的计算可抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和KITR。32例II期研究的结果显示:中位生存期为14.6个月,3例PR,10例SD,疾病控制率41%。2ras基因突变异戊二酰蛋白是与位于多种G-蛋白C末端的四肽半胱氨酸残基共价化合物,而G-蛋白参加细胞信号传递。这些蛋白在蛋白质内合成,当其锚定在细胞膜上时才能发挥其功能。Ras是这类蛋白家族中的一个成员,在激活细胞增殖和血管生成之前,需法基尼化。约50%的NSCLC存在K-ras突变。Ras基因突变导致细胞内多种信号通路激活,其中最主要的是磷脂酰肌醇3激酶(P13K)/Akt信号通路的激活。P13K/Akt信号通路在细胞生存和Raf/Mek/MAP激酶信号通路的激活中起关键作用。因此,存在ras突变的肿瘤更具侵袭性和更易预后不良。法基尼转移酶抑制剂(FTIs)被设计来抑制ras蛋白表达,因此,可以预测它是治疗肺癌的有效靶向制剂。然而,最近的研究结果显示FTIs的细胞毒作用不仅抑制ras蛋白,而且也抑制RhoB(一种调节受体运输的G-蛋白)、着丝结合蛋白CENP-E和CENP-F。2.1法基尼旋转酶抑制剂的作用机制2.1.1ras蛋白药物代谢人类细胞有3种ras癌基因,分别编码21kD的转化蛋白H-ras、N-ras和K-ras。K-ras基因被剪接形成两个蛋白同工酶K-rasA和K-rasB。4种ras蛋白法基尼化则引起细胞恶性转化。ras蛋白法基尼化后,K-rasA通过棕榈酰化锚定在细胞膜上,而K-rasB通过赖氨酸残基亦锚定在细胞膜上。不同的K-ras蛋白具有不同的功能,H-ras主要激活P13K/Akt信号通路,而K-ras则主要激活Raf/Mek/MAP信号通路。FTIs可促使肿瘤细胞凋亡。抑制ras蛋白法基尼化伴有高活性野生型ras信号通路通过上游信号调控的开放。EGFR、VEGF和HER-2/nev可能在FTIs的抗肿瘤治疗中起到重要作用。2.1.2细胞含体质细胞着丝蛋白CENP-E和CENP-F是细胞周期G2/M期核法基尼表达蛋白家族成员。当肿瘤细胞暴露于FITs后,肿瘤细胞株积聚野生型和突变型K-ras基因表达,细胞静止在G2/M期。在对A549肺癌细胞株的研究中发现,当细胞株暴露于法基尼转移酶抑制剂后,CENP-E和CENP-F的异戊二酰化被抑制。CENP-E和CENP-F的异戊二酰化受抑制,从而导致CENP与微管的结合减少。CENP与微管结合受抑制会导致细胞有丝分裂期的凝集染色体与纺锤体的结合,从而引起细胞静止在G2/M期。基于上述结果,CENP-E和CENP-F被认为是FITs靶向治疗的关键靶点,但是一些研究结果并未发现FTIs具有上述作用。2.1.3ras诱导细胞凋亡介导FTIs细胞毒的一个ras信号下游效应是抗凋亡P13K/Akt级联。Akt能直接抑制凋亡或间接通过caspase-9和叉头转录家族成员来抑制细胞凋亡。上游ras的激活不仅能介导细胞生存,也能介导各种酪氨酸激酶信号,例如整合素FAK、多肽生长因子受体等。此外,这些下游分子还能介导ras调节多种肿瘤的成瘤性。多项研究已经证实黏附和生长因子信号通路能逃避FTIs介导的细胞凋亡作用。FTI-277在血清存在状态下能诱导一些人肿瘤细胞凋亡。Akt-2活化能阻断FTI诱导的细胞凋亡作用。这些研究表明,过度表达Akt-2能促进肿瘤细胞生存,FTIs通过抑制P13K/Akt法基尼化诱导细胞凋亡。上述资料表明,FTIs的抗肿瘤作用不能归于K-ras、RhoB、CENP-E/CENP-F法基尼化的抑制。FTIs的关键蛋白的靶点可能是H-ras或是与Akt/P13K信号通路相关的蛋白。FTIs的抗肿瘤作用不依赖于单个蛋白,可能是通过多个步骤发挥作用。目前,有关FTIs的细胞毒作用的确切机制尚未明晰。FTIs除抑制锚定依赖生长外,还引起细胞周期的改变。此外,FTIs还能诱导细胞凋亡。最后,FTIs还能引起细胞骨架和细胞形态改变。2.2联合其它细胞毒药物治疗肺癌临床前研究结果表明,FTIs的细胞毒作用与肿瘤细胞株ras基因状态无明显关系。尽管FTIs不能有效的抑制K-ras法基尼化,但FTIs在体内外均能明显抑制K-ras基因转化的NSCLC细胞株生长。由于FTIs的细胞毒作用是可逆的,故有必要将FTIs联合其它细胞毒药物来治疗肺癌。FTIs与各种传统化疗药物(例如紫杉醇、健泽、DDP、环磷酰胺、VDS)在体内外治疗包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤的相加和协同作用已在临床前进行了研究。Moass等的研究已证明,FTIs联合taxol治疗耐taxol转基因鼠肿瘤能增加肿瘤对紫杉类细胞毒药物的敏感性。FTIs引起具有野生型K-ras表型的肿瘤细胞静止在G2/M期的作用,可以部分解释FTIs联合紫杉类细胞毒药物产生协同作用的实验结果。FTIs抑制P-糖蛋白介导的药物外流可能是FTIs靶向作用的另一个作用机制。2001年Wang等曾报道法基尼蛋白抑制剂SCH66336是MDR-1产生P-糖蛋白的抑制剂。3血管生成开关血管生成是一个生理过程。血管生成是正常组织生长、发育、伤口愈合以及生殖和胚胎发育等的基础。血管生成由蛋白水解释放而启动,蛋白水解酶能降解基底膜,并使细胞向间质移行。然后内皮细胞增殖,并最终分化成成熟血管。上述血管生成的每一过程均通过内源性因子调控,与血管生成有关的因子包括促进血管生成和抑制血管生成两大类。正常情况下,内皮细胞处于一种静止状态,细胞倍增时间长达7年。但在恶性肿瘤状态下,内皮细胞生长明显加速,倍增时间仅7~10天。当实体肿瘤直径达3mm时,就会启动“血管生成开关”,促进新的血管生成,以保证肿瘤生长的血供需要。这些新的肿瘤血管不仅生长率与正常血管不同,而且它们的结构与正常血管完全不同。肿瘤血管常缺乏平滑肌,基底膜上有不规则漏孔,此种漏孔有助于肿瘤细胞进入血液循环,增加远处转移的潜能。从理论上讲,抗血管生成有许多优于传统治疗的优点。抗血管生成治疗的靶点是新生的肿瘤血管。血管内皮基因相对稳定、不易突变,因而不易发生耐药;药物针对的是迅速增殖的肿瘤血管内皮细胞,正常组织的血管处于静息状态,不易受到损害,故副作用小;所有的肿瘤都要依赖于血管供给营养,故抗瘤谱广;循环中的药物直接作用于新生血管壁,故药物易达到作用部位。正因为这些原因,血管生成抑制剂的研发受到了学术界和商业界的广泛关注。血管生成在肿瘤的形成、生长、侵袭和转移中起着十分重要的作用。以血管生成为靶向的治疗也是NSCLC靶向治疗中的一个热点。以肺癌血管生成为靶点的靶向治疗分为抗血管新生靶向治疗和血管靶向治疗。3.1化疗联合bevaci-sab治疗非鳞癌的临床效果贝伐单抗是一种能与血管内皮生长因子(VEGF)受体结合,抑制VEGF生物活性,进一步抑制肿瘤新生血管形成的单克隆抗体。Ⅰ期临床研究显示其主要副作用是头痛、乏力、低热,推荐剂量是5~15mg/kg,每周用药。2004年2月被FDA批准与5-氟尿嘧啶联合应用于晚期结直肠癌一线治疗。同时开展了多项在其它实体肿瘤,如乳腺癌、肺癌、肾癌和头颈部肿瘤等的临床研究。Johnson等展开的一项99例晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究中,卡铂+泰素分别与安慰剂、bevacizumab7.5mg/kg及bevacizumab15mg/kg联合应用,结果显示三组客观疗效分别为25%(安慰剂组)、21.9%(低剂量组)和34.3%(高剂量组),中位TTP和ST三组分别为14.6/6.0个月、11.6/4.1个月和17.7/6.9个月。化疗联合bevacizumab治疗确实提高了有效率,并延长了生存时间,尤其是在非鳞癌病理类型的患者中。其主要不良反应为肿瘤相关性出血,3组分别为0/25、2/22和4/32,6例咯血患者中4例死亡。咯血主要发生在鳞癌、中央性病灶和有空洞病灶的患者。最近一项关于bevacizumab联合化疗的大样本多中心临床试验的结果已经公布,在878例晚期NSCLC患者(不含鳞癌)随机分为紫杉醇/卡铂+贝伐组和紫杉醇/卡铂+安慰剂对照组,两组中位生存期分别为12.5个月和10.2个月,缓解率分别为27%和10%,无疾病进展时间分别为6.4个月和4.5个月。最严重的不良反应为肺部致命性大出血,均出现在治疗组中,发生率为1.2%。由于EGFR/HER1与VEGF共同参与下游信号的传导通路,通过抑制EGFR/HER1可以抑制VEGF,因而以EGFR为靶点的分子靶向药物与抗血管生成的靶向药物之间可能存在着协同作用。许多临床前的研究已经证实了这一点。Herbst等应用埃罗替尼(150mg/d)+bevacizumab(15mg/kg)治疗失败的晚期NSCLC患者,其中8例达PR,26例达SD,中位生存期是12.6个月,无疾病进展时间是6.2个月。副作用为轻度的皮疹、腹泻和蛋白尿。这项研究显示这两种不同作用机制的靶向药物的联合应用在治疗失败后的NSCLC中具有一定的价值。此外,这种研究方法肯定了靶向治疗药物的联合应用将成为未来的发展方向,因为在多种肿瘤中都存在其合理的治疗靶点。3.2血管内皮抑制剂血管内皮抑素(Endostatin)最初是从老鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白,它与细胞外基质胶原Ⅷ、Ⅹ的羧基末端具有同源性,具有抗血管生成作用。近年的研究表明,血管内皮抑素通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移及诱导其凋亡,发挥抗血管生成作用;另外,还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性,多靶点发挥抗血管生成作用,间接导致肿瘤休眠或退缩。以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决了蛋白质复性问题,并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人血管内皮抑制素恩度(YH-16),并已上市。3.3免疫组织化学肺癌等许多肿瘤中的COX-2均上调和过度表达。COX-2在肿瘤细胞中和肿瘤内新生血管中都表达。COX-2过表达是早期NSCLC的一种预后不良指标。COX–2过表达影响NSCLC生物学行为的机制目前不清。前列腺素E2(PGE-2)是COX–2的下游物质,能通过刺激血管内皮生长因子、抑制免疫监视、上调bcl-2和各种基质金属蛋白酶来促进肿瘤生长和侵润。COX-2抑制剂可诱导多种肺癌细胞株凋亡。COX-2抑制剂(例如,塞来昔布celecoxib)作用于过表达的COX-2。一个小型的研究表明塞来昔布联合化疗的ORR高于其历史对照结果,但另外3个研究未能证实其有任何益处。针对复治NSCLC患者的II期随机研究的4组治疗:(伊立替康+TXT)+/-塞来昔布、(伊立替康+吉西他滨组)+/-塞来昔布,接受塞来昔布患者OS更短(6.3月vs9.0月)和1年生存率(24%vs36%)更低,但本研究未评估肿瘤的COX-2免疫组化表达。另1个II期随机试验没有发现添加塞来昔布的益处,但分层分析中发现塞来昔布+化疗治疗中度/高度COX-2表达患者有益处。3.4生长肿瘤生长MMPs是依赖锌的肽链内切酶家族,肽链内切酶能降解细胞外基质蛋白。在体内,基质金属蛋白酶的活性通常被严格管制。如果肿瘤引起其过表达或不受控制的活化,就会促使血管生成,促进肿瘤生长、侵袭和转移。NSCLC肿瘤细胞的活化型MMP-2和活化型MMP-9水平高于周围的正常组织。一些研究报道表明:活化型MMP-2和活化型MMP-9表达者的预后较差。人工合成的基质-金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)的抗癌效果及其与化疗药物合用的效果正