姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究进展

姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究进展

作为一种传统的中医，姜黄素可以抑制各种肿瘤细胞的生长，诱导其死亡。本文简要介绍了诱导肿瘤细胞死亡的机制。姜黄素是从姜科植物姜黄根茎中提取的一种酚类色素,作为一种传统的中药,具有多方面的药理作用,其中之一表现为其抗增殖及诱导肿瘤细胞凋亡的作用,作为一种发展前景良好的抗癌新药,具有抗瘤谱广、不良反应小的优点,被专家们认为是一种潜在的第3代抗肿瘤药,备受关注,已日益成为人们研究的焦点。1姜黄素的抑制剂近年研究表明,姜黄素是体内肿瘤发生潜在的抑制剂,具有体外抗肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用。姜黄素对涎腺腺样囊性癌细胞系SACC-8、人肝癌细胞株SMMC7721、人舌鳞癌Tca8113、非白血性白血病细胞株(K562和Jurkat)、人类白血病细胞株HL-60、Raji淋巴瘤细胞等多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用,且可诱导肿瘤细胞凋亡。2姜黄素调控肺癌细胞凋亡大量体外实验研究表明,姜黄素可通过调节肿瘤发生发展的相关酶、细胞因子等多条通路来诱导肿瘤细胞凋亡,并认为这是姜黄素抗肿瘤的相关机制。2.1凋亡相关蛋白Survivin:凋亡有两种途径:外源性凋亡途径和内源性凋亡途径,外源性凋亡途径caspase-8启动,两种途径均通过激活执行酶caspase-3和caspase-7使细胞发生凋亡。凋亡相关蛋白Survivin是凋亡抑制蛋白(IAP)家族中的新成员,广泛表达于人类大多数恶性肿瘤组织中。Survivin不仅与肿瘤的发生密切相关,而且与肿瘤病理分期和患者生存期、治疗效果和预后均有着密切的关系。Survivin是一个有潜在价值的肿瘤标志物,可作为肿瘤治疗的新靶点。凋亡相关蛋白Survivin具有抑制凋亡和调节细胞增殖的双重作用,凋亡相关蛋白Survivin抑制凋亡的机制可能通过直接或间接干涉半胱氨酸蛋白酶(caspase)的功能而抑制细胞凋亡。Survivin直接作用于caspase,主要是抑制caspase-3,caspase-7的活性,阻断细胞的凋亡过程。黄冬生等在研究中发现,姜黄素能增强caspase-8的表达,促进人肺癌细胞的凋亡。姜黄素作用于人肺癌细胞24h后可使人肺癌细胞Survivin表达明显降低,由此可见,姜黄素可以增强caspase-8的表达,激活caspase-3和caspase-7的表达,促进人肺癌细胞的凋亡。目前大多数学者认为姜黄素通过改变多种癌基因蛋白和凋亡蛋白表达水平来诱导凋亡。姜黄素促使人肺癌细胞Sur-vivin表达降低,对其他癌基因蛋白和凋亡蛋白是否也抑制作用,何种作用起到主要作用?尚有待于进一步研究。2.2线粒体途径:姜黄素能诱导两种不同的非白血性白血病细胞株(K562和Jurkat)的凋亡,通过蛋白免疫印迹方法观察发现,姜黄素是通过降低pro-caspase8和pro-caspase9的表达,诱导凋亡蛋白Bid的剪切而发挥诱导上述两种白血病细胞凋亡的作用;相比之下,Jurkat细胞凋亡出现得更早。Banjerdpongchai等用姜黄素作用于人类白血病细胞株HL-60,采用流式细胞术定量检测凋亡的细胞,二氯荧光素荧光测定产生的活性氧族,表明姜黄素通过线粒体途径诱导HL-60细胞凋亡,并呈剂量依赖方式使线粒体膜电位降低。2.3MAPK及PI3K/PKB信号通路:姜黄素可以通过MAPK及PI3K/PKB信号通路途径抑制乳腺癌细胞HBL100、MDA2MB2468增殖与凋亡,姜黄素还能通过抑制星形神经胶质瘤细胞中磷酸化的ERK、JNK、p38MAPK的表达,调节p38MAPK诱导顺铂依赖性人卵巢癌细胞G2/M期阻滞及细胞凋亡,通过MAPKp38通路调节慢性实验性大肠炎的iNOS、COX22表达,阻断NF2κB与ERK信号系统抑制活动性肝星状细胞中结缔组织生长因子基因的表达,抑制紫外线照射的人表皮细胞p38MAPK及JNK活性。姜黄素可通过抑制NF2κB和STAT3诱导肿瘤细胞发生凋亡,并通过调节NF2κB抑制Bcl-2、COX-2、CyclinD1以及黏附分子的表达。姜黄素的抗癌作用及其作用机制在乳腺癌以外的多种肿瘤细胞倍受观注,周钱梅等进一步从MAPK通路相关蛋白激酶的角度探讨了调控癌细胞增殖与凋亡上游激酶的变化。实验结果显示姜黄素可抑制p2NF2κB(p50)的表达,与AggarwalBB等在乳腺癌MDA2MB2435细胞中的研究结果一致。同时发现,姜黄素抑制了p-ERK及p-p38的表达,但未改变pJNK表达。由于姜黄素具有抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖和诱导其凋亡作用,据此可推断其作用机制可能与抑制ERK及p38MAPK激酶活性有关,而与JNK的活性无关。2.5AMPK信号通路:现在的观点认为AMPK除作为细胞能量感受器调节细胞能量平衡外,还参与细胞增殖和凋亡的调控。在多种肿瘤细胞,AMPK的活化抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡,提示AMPK是肿瘤治疗的新靶标。因为AMPK信号通路整合了多个肿瘤抑制因子,包括LKB1,p53,TSC1和TSC2。潘巍等研究发现姜黄素可以诱导AMPK上游激酶LKB1的活化,因此,能激活CaOV3细胞的AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶),而AMPK的激活依赖于p38。AMPK和p38调节p53的磷酸化,并介导姜黄素诱导的细胞凋亡。2.6IGF21信号通路:IGF21是IGFs家族成员之一,一个单链多肽含70个氨基酸。在肿瘤发生中,IGFs可以通过内分泌、自分泌和旁分泌等方式提高肿瘤细胞的生长,其作用形式依原发的组织类型决定。IGF21通过与IGF21R结合发挥生物学效应,主要功能有:促细胞生长;引起肿瘤发生;维持多种细胞表型转化;抑制细胞凋亡。肿瘤病灶常会分泌出大量的IGF21,研究表明IGF21与癌灶周围淋巴管内皮细胞上IGF21R结合,通过PI23K信号途径,可以促使VEGF2C表达增加,从而促使肿瘤细胞淋巴转移。有学者表明姜黄素可以抑制IGF21R的表达,甚至抑制细胞内在IGF21的合成。由此推测是否姜黄素能通过抑制IGF21信号通路来抑制VEGF2C的表达,从直接和间接两个途径抑制淋巴转移。汪茜等研究表明,在IGF2110ng/ml组时VEGF2C表达达到高峰,随后增大剂量到50ng/ml时,反而有所回落,推测是IGF21R过饱和后导致包膜表面的IGF21R下调所致。IGF2110ng/ml左右是Siha细胞比较适合的作用浓度,并在30min左右显效。作用时点的研究中发现在6h表达达峰值,随着时间推移,VEGF2C表达稍下降。而在姜黄素的研究中,发现姜黄素能显著降低IGF21引起的VEGF2C的表达增加。并且可见在高浓度姜黄素作用下还有部分抑制内源性IGF21的作用。体外细胞实验表明姜黄素对淋巴转移的抑制可以通过