第三章 机体对药物的作用-上课

第二章药物代谢动力学

药物代谢动力学是研究机体对药物的处置(drugdisposition)，即药物在体内的:①吸收(absorption)

②分布(distribution)

③代谢(metabolism)④排泄(excretion)过程的动态变化。第一节药物分子的跨膜转运

一、药物通过细胞膜的方式

滤过被动转运简单扩散：最主要方式方式载体转运主动转运易化扩散（一）被动转运(passivetransport)是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。特点：1.不需消耗ATP。

2.只能顺浓度差转运。1．滤过(filtration)又称水溶扩散（aqueousdiffusion）是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。2．简单扩散(simplediffusion)又称脂溶扩散（lipiddiffusion），脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。(1)影响简单扩散的因素

①药物的脂溶性

越大,越容易扩散,转运速度越快

②膜两侧药物浓度差

越大，转运速度越快。

③药物的解离度

为解离型药物浓度与非解离型药物浓度的比值。解离度越小,越容易转运。药物解离度取决于药物的pKa(解离常数的负对数，药物50%解离时溶液的pH或体液的pH值。pKa(2)体液pH对药物跨膜转运的影响

①弱酸性药物(HAA-+H+)

在酸性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在碱性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。

②弱碱性药物(BH+B+H+)

在碱性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在酸性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。(3)药物跨膜单纯扩散规律的简单运用

①弱酸性药物在胃中吸收快，弱碱性药物在小肠中易吸收。②哺乳期妇女应用生物碱类药物,如吗啡,易分布到乳汁中,使乳儿药物中毒。③弱酸性药物中毒时碱化尿液,可加快药物从尿液排泄:弱碱性药物中毒时酸化尿液，使药物排泄加快。

3．载体转运（carriertransport）

转运由载体介导，生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当被催化激活时与底物（如药物）结合，产生构型改变，使底物通过生物膜，然后解离，载体恢复原状。载体转运的速率大大超过被动扩散。载体转运主动转运易化扩散（1）主动转运(activetransport)又称逆流转运（countercurrenttransport）其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如：钠、钙、氢、胺泵等。特点：

1.可发生饱和现象

2.可出现竞争性抑制

3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运（2）易化扩散(facilitateddiffusion)

其特点是细胞膜上载体对药物有特异选择性，药物的转运是顺浓度梯度进行的，不耗能，转运系统可被某些物质抑制或竞争，在药物浓度高时可出现饱和现象。如葡萄糖进入红细胞等。

二、影响药物通过生物膜的因素解离度pH生物膜面积

通透量=（C1-C2）×（面积×通透系数/厚度）（单位时间分子数）（C1-C2）膜两侧浓度差。血流量第二节药物的体内过程一、药物的吸收吸收（absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。1.消化道吸收（小肠）2.注射部位吸收3.呼吸道吸收4.皮肤和粘膜吸收影响药物吸收的因素1.药物的理化性质（1）脂溶性（2）解离度（3）分子量2.给药途径除静脉给药外，其他给药途径均有吸收过程。吸收速率:吸入>腹腔注射>舌下>im>sc>po>直肠>皮肤给药。

根据给药方法和吸收部位的不同，可将吸收途径分为以消化道内吸收和消化道外吸收。（一）消化道吸收（1）口服给药(最常用、最安全的给药途径)①口腔吸收（硝酸甘油）②胃吸收（弱酸性药物易吸收）③小肠及直肠吸收（口服给药的主要吸收场所）（二）影响药物自消化道吸收的因素1.药物方面的影响药物的解离度药物的脂溶性药物的分子量剂型（固体制剂的崩解）药用辅料及生产工艺药物粒子大小2.机体方面的影响（1）胃肠内pH决定药物的解离度。（2）胃排空速度、肠蠕动快慢有关。（3）胃肠内容物也可影响药物吸收，如纤维素、金属阳离子Mg2+、Fe2+等。（4）首关效应（first-passeffect）口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。（2）舌下给药舌下血流丰富，吸收快，直接进入体循环，避免首过效应，作用快。（如硝酸甘油）但舌下吸收面积小。（3）直肠给药优点：①防止药物对上消化道的刺激性②部分药物可避开肝脏的首过效应，提高生物利用度。（二）消化道外吸收（1）从皮肤黏膜吸收完整皮肤吸收能力差，涂布面积小时，药物吸收较少。外用药物时，皮肤角质层仅可使部分脂溶性高的药物通过。（婴幼儿皮肤吸收能力强）仅局部用药治疗局部病变。（2）注射部位吸收动脉、静脉注射药物迅速进入血液循环，无吸收过程。肌肉和皮下注射给药是非消化道给予最见的方法。吸收速率取决于注射部位的血流量、结缔组织的量及其组成。(3)从鼻黏膜、支气管、肺泡吸收鼻黏膜极薄，毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免首过效应，此处给药可很快进入中枢神经系统。肺泡表面积较大且血流量大，气体、挥发性液体和气雾剂等均可通过肺泡壁而迅速吸收。优点：吸收快，避免首关效应，可直接作用于肺部病灶。缺点：难于掌握剂量，给药方法有时复杂，药物对肺上皮细胞有刺激性。二、药物的分布和影响因素（一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。1.与血浆蛋白结合结合型药物的特点(1)无药理活性;(2)不能分布，不能通过血脑屏障，不易被代谢和排泄，为药物的暂时储存形式;(3)药物与血浆蛋白是可逆性结合;(4)饱和性;(5)有竞争现象。二、药物的分布和影响因素2.局部器官血流量3.组织细胞结合4.体液的pH值和药物的解离度5体内屏障（1）血-脑屏障（blood-brainbarrier)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。（2）胎盘屏障(placentalbarrier)：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。（3）血眼屏障（blood-eyebarrier)：吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等眼组织内的浓度远低于血液，此现象称为血眼屏障。三、药物的代谢药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称活化。（一）药物代谢的反应药物在体内代谢的步骤，常分为两相：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；和第二相为结合反应。1.第一相反应（1）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。1）微粒体酶系催化的反应2）非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。（2）还原反应（3）水解反应2第二相反应

第二相反应即结合反应（1）与葡萄醛酸结合（2）与硫酸结合（3）乙酰化结合（4）氨基酸结合（5）谷胱甘肽结合（6）甲基化

1）O-甲基化

2）N-甲基化（二）肝微粒体混合功能氧化酶系

肝微粒体混合功能氧化酶系又称单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以Fe2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内450nm处，故名P-450酶系。

药物对肝微粒体酶系的影响

某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。（1）酶的诱导：有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。药酶诱导作用（inductionofmicrosomalenzymeactivity)可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。如苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。（2）酶的抑制：有些药物如别嘌醇、氯霉素、异烟肼等能抑制肝药酶活性(inhibitionofmicrosomalenzymeactivity).氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。五、药物的排泄1.肾脏排泄2.胆汁排泄（肝肠循环）3.乳腺排泄4.其他药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。第三节房室模型房室模型（compartmentmodel)：是假设人体作为一系统,内分若干房室。如药物仅在各个房室间转运，不再从机体排出和转化，则这些房室为“封闭系统”，如从机体排泄和转化，则称为“开放系统”。大多药物属于后者。1.一室开放型模型(openonecompartmentmodel)用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室模型或一室开放型模型。一室模型