第19章 离子通道概论及钙通道阻滞药

第二十一章

离子通道概论及钙通道阻滞药

内容提要

1.离子通道概论 离子通道概念、特性、分类、生理功能。

2.作用于离子通道的药物

3.钙通道阻滞药

钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。教学基本要求

掌握：掌握离子通道特性、分类及生理功能。钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。了解：离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。

第一节

离子通道概论

离子通道（ionchannels）

是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。离子通道的模型G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道打开Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234

离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：

1.电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道；通道开、关与膜电位和电位变化的时间有关；按通过的离子命名；如Na+、

Ca2+

、K+、

Cl-通道。2.化学门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启；按递质或受体命名。

表21-1几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型存在部位钙电流特性阻滞剂L肌肉，神经作用持续时间长，激活电压高、电导较大维拉帕米，DHPs，Cd2+

T心脏，神经作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神经作用持续时间短，激活电压高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小脑浦氏细胞作用持续时间长，激活电压高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小脑颗粒细胞R神经注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一种蜘蛛毒素离子通道的分子结构及门控机制一.钠通道:

是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。特点:1.钠通道均为电压门控离子通道;

电压依赖性：它在去极化达到一定水平开始被激活，通道开放产生快速Na+内流,当达到最大效应后，逐渐失活直到通道完全失活，闸门关闭。2.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导;3.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞；

4.心肌类钠通道又分为:(1).快钠通道:激活所需电压高,失活速度快,快速Na+内流，形成心肌动作电位的0位相;(2).慢钠通道:激活所需电压低,失活速度慢,

参与维持心肌动作电位的2相平台期;5.激活和失活速度快;

快钠1ms、慢钠10ms内完成。6.阻Na+内流,主要代表药:奎尼丁。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234快Na+慢Na+二.钾通道:

是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。特点:1.亚型多,作用复杂;2.分布广泛;神经细胞、骨骼肌、心肌细胞、呼吸道、胃肠道等；3.在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用；

4.心肌类钾通道:(1).参与心肌细胞动作电位的复极化整个过程;(2).缓慢K+外流，为心肌动作电位复极化3期的主要离子流;5.轻度阻Na+内流，主要促K+外流:---代表药-利多卡因;6.抑制多种钾电流:代表药-胺碘酮。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234三.钙通道:

是选择性允许Ca2+跨膜通过的离子通道；存在于机体各种组织细胞，在心肌细胞已确定有L-型和T-型两种钙通道；为细胞外Ca2+内流（缓慢）的离子通道。

1.电压门控钙通道:(1).L-型:(长程慢通道):是细胞兴奋时Ca2+内流的最主要途径;分布于各种兴奋细胞；是二氢吡啶类(硝苯地平等)钙通道阻滞药作用部位;(2).T-型（短暂）：多见于心脏传导组织,对调节心脏的自律性有作用;

2.受体调控性钙通道:

是由于Ca2+等激活细胞器上,如肌质网和内质网膜上的受体而引起通道开放,故称为细胞内受体门控离子通道。3.电压门控钙通道特点：

(1).电压依赖性;(2).激活速度缓慢，为20-30ms；失活速度慢于激活为100-300ms;

（快Na+1ms，慢Na+10ms）。故在心肌细胞上,当Ca2+通道尚未激活时,Na+通道便已失活,因而心肌动作电位的上升相取决于Na+通道,而其后的平台期取决于Ca2+通道;(3).对离子的选择性低:

正常状态下,Ca2+通过;

低Ca2+时,也允许Na+通过。

第二节

钙通道阻滞药

-钙拮抗药（calciumantagonists，CaA）

Ca2+

作为兴奋性递质，参与体内多种活动的调节，如：骨骼肌、血管平滑肌的兴奋-收缩，递质的释放，心肌的电生理活动等。-钙拮抗药（calciumantagonists，CaA）

是选择性阻滞钙通道,抑制细胞外Ca2+内流,降低细胞内浓度的药物。可降低心肌收缩力，而不影响其动作电位，是类似心肌细胞脱钙现象，使兴奋-收缩脱耦连，这种抑制作用可被Ca2+逆转，从而提出钙拮抗药的概念。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234影响收缩性的主要因素是2相Ca2+内流：Ca2+内流↑，平台期延长，收缩性↑；Ca2+内流↓，平台期缩短，收缩性↓；一.分类:

(一).根据药物对钙通道的选择性不同分为:1.选择性钙拮抗药:

也是按国际药理学联合会，依照电压依赖性钙通道的亚型，分为

I类，即：选择性作用于L型钙通道(长程慢通道)的药物。

Ia.二氢吡啶类:动脉＞心脏硝苯地平（心痛定）、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平尼索地平、氨氯地平、费乐地平、拉西地平；

Ib.地尔硫卓类：动脉＝心脏地尔硫卓（硫氮卓酮）；

Ic.苯烷胺类：动脉＜心脏维拉帕米（异搏定）、加洛帕米Ⅱ类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的的药物。例：作用于T型钙通道（短暂）的药物

----苯妥英等2.非选择性钙拮抗药：氟桂嗪类：氟桂嗪-扩张脑血管,

桂利嗪、利多氟嗪;

普尼拉明类：普尼拉明、芬地林;

其他类：哌克昔林、卡洛维林.(二).按应用的时间先后分类(分为三代):1.第一代钙拮抗药:

（1）三种原始型：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓;

成为一线的心血管药物,治疗轻、中度高血压；维拉帕米治疗室上速，硝苯地平扩冠作用强，治疗冠心病等；（2）特点：疗效肯定，但稳定性差。

2.第二代钙拮抗药:(1)代表药物尼莫地平-扩张脑血管强;

尼群地平-扩张肾血管强;(2)特点:血管选择性高,性质稳定,疗效确切。3.第三代钙拮抗药:(1)代表药物:氨氯地平-长效。(2)特点:血管选择性高,半衰期长。硝苯地平二.钙通道阻滞药的作用方式:

药物与离子通道的相互作用及亲和性，与通道所处的状态和药物的理化性质有密切关系。亲水性分子:作用于细胞内;

如:苯烷胺类-维拉帕米（异搏定）:(1).维拉帕米与激活状态的通道相结合,由L-型钙通道进入细胞,于膜内侧结合,从而阻滞Ca2+通道作用;

(2).心率越快,L-型钙通道开放次数越多,则维拉帕米进入细胞内越多,对Ca2+通道的阻滞作用越强;→则降低L-型钙通道开放的频率→心室率减慢;(3).∴维拉帕米（异搏定）是治疗快速型-----室上速,减慢房室传导常用药物；

(4).作用于开放状态的通道,有频率依赖性和使用依赖性。

2.疏水性分子:作用于细胞外;

如:二氢吡啶类-硝苯地平（心痛定）;(1).则与失活状态的通道相结合,与L-型钙通道细胞膜外侧处相结合,从细胞膜外侧阻滞Ca2+通道;抑制失活状态的通道,延长失活后恢复所需要的时间→从而减慢心率；

(2).无频率依赖性和使用依赖性,可长期使用;(3).离子通道具有电压(膜电位)依赖性,有利于血管的选择性,特别是对病变血管;

例:治疗量的硝苯地平（心痛定）对正常血压的影响较小;

对高血压病人则血压明显下降;(4).动脉＞心脏：降压作用强,舒张血管的作用远大于松弛心肌的作用。三.药理作用：(一).对心脏的作用

1.负性肌力作用：(1).阻滞心肌细胞膜钙通道,阻抑细胞外Ca内流→Ca2+内流↓，平台期缩短，收缩性↓→心肌收缩力减弱;(2).常用药:

离体：硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓整体：维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平

(3).由于本类药物能扩张周围血管,血压降低,反射性兴奋交感神经,使心肌收缩力加强.硝苯地平此种作用较突出,在整体情况下常呈轻微的正性肌力作用.

2.负性频率及负性传导作用：

(1).心脏电生理:

窦房结的自律性与4相自动化除极相关，

4相自动化除极：进行性Na+、Ca2+内流；进行性K+外流；窦房结的自律性主要相关因素：

Ca2+内流.4相：

在非自律性细胞（如心室肌、心房肌），为静息期，膜电位维持在静息水平；在Na+、

k+泵的作用下，恢复膜内外原来的离子分布；自律性细胞（如窦房结、普氏纤维），在此期可产生自发除极；这是由于k+外流减弱，和Na+

、Ca++缓慢内流，互相影响的结果，除极达到了阈电位水平时，就能重新激发动作电位。影响窦房结自律性的主要因素是4相Ca++缓慢内流。

.快反应和慢反应电活动:

快反应电活动慢反应电活动分布心房肌、心室肌窦房结、房室结浦氏纤维静息电位大、稳定小、不稳定除极速度快慢

0相上升快，振幅大0相上升慢，振幅小传导速度快慢不易传导阻滞易传导阻滞

0相除极离子Na+内流Ca2+内流

慢反应细胞(窦房结、房室结)的传导性,

主要与0相Ca2+内流相关:Ca2+内流↑,则自律性和传导性↑;Ca2+内流↓,则自律性和传导性↓;(2).钙通道阻滞药:

阻抑Ca2+内流,心率减慢,房室传导减慢.→负性频率及负性传导作用;

维拉帕米、地尔硫卓作用强；(3).但在整体情况下,以上作用也可被其扩血管作用引起的反射性交感神经兴奋而减弱或抵消,如硝苯地平实际上是反射性的加快心率.

3.对缺血心肌的保护作用

作用机制主要是

(1).通过阻抑Ca2+内流,打断缺血心肌细

胞内Ca2+超负荷的恶性循环;维持心肌细胞结构正常和线粒体功能的完整性；

(2).减少心肌耗氧量:通过减弱心肌收

缩力,减慢心率和扩张阻力血管、降

低心脏后负荷;

(3).扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供

氧.恢复心肌氧的供需平衡.(二).对血管的作用：因血管平滑肌的肌浆网的发育很差,血管收缩所需的Ca2+主要来自细胞外,Ca2+内流↑,则血管收缩↑;Ca2+内流↓,则血管收缩↓;1.阻抑Ca2+内流,松弛血管平滑肌,血管舒张,血压下降,其中对小动脉、冠状动脉、脑血管扩管作用较强.

2.松弛血管平滑肌强度：硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓

3.特点:(1).扩张动脉小动脉＞扩张静脉；

(2).对不同部位的血管具有选择性；例:硝苯地平→扩冠;

氟桂嗪、尼莫地平→显著扩张脑血管;

尼群地平→扩肾血管作用强。(3).抑制血管重构。(三).对其他平滑肌的作用：对支气管平滑肌松弛作用,维拉帕米可阻断α受体,治疗哮喘;∵α-R被阻断,则β2-R相对占优势→舒张支气管平滑肌→解痉平喘.(四).改善组织血流的作用：

1.抑制血小板聚集；

2.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。

（五）其他作用：1.抗动脉粥样硬化作用；2.抑制神经内分泌:

大剂量内分泌抑制,

抑制交感神经释放递质;3.对肾脏的保护作用:

舒张血管,降血压的同时,增加肾血流,还有排钠利尿作用;二氢吡啶类:动脉＞心脏例：尼群地平-扩肾动脉强，对伴有肾功障碍的高血压和心衰病人特别适宜。四.体内过程、药动学特点：1.口服吸收率均超过90%，但生物利用度低；硝苯地平60～70%；维拉帕米10～20%；地尔硫卓20%2.血浆蛋白结合率高，均在90%以上；

3.药物在体内分布广泛；

4.主要经肝脏代谢后经肾排泄：

硝苯地平：无活性代谢产物，肾排泄90%；维拉帕米：有活性代谢产物，肾排泄70%；地尔硫卓：有活性代谢产物，肾排泄30%。

5.大多数药物血浆半衰期较短：

硝苯地平5h；维拉帕米8h；地尔硫卓5h。钙拮抗药的研究进展：降压治疗常用普通型（短效型）二氢吡啶类:

硝苯地平（心痛定）、尼莫地平、尼群地平.研究方向：1.剂型的改革：缓释剂型：体内按一级速率释放药物控释剂型：体内按零级速率释放药物2.药物结构基团的改造：氨氯地平（amlodipine）t1/2=35～50h，5mgq.d拉西地平（lacidipine）t1/2=6～8h，2～4mgq.d钙拮抗药的临床评价：

1.基础研究应服从临床实践；

2.试验设计应科学、严谨，结论分析应客观公正；

3.个体经验和小样本试验应服从大样本双盲试验；

4.关于药物种类与剂量（1）长效制剂优于短效制剂（2）小剂量优于大剂量

5.短期临床疗效应服从远期效应。吸收生物利用度产生作用时间t1/2

分布

消除维拉帕米硝苯地平地尔硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70~90％（口服）20-35%45-70%40-65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)6h4h3-4h90％与血浆蛋白结合90％与血浆蛋白结合70-80％与血浆蛋白结合70％肾脏排出；15%胃肠道消除肝脏代谢80%原药及代谢产物由尿排出肝脏灭活后由粪便排出

三种钙通