制药用水存储及分配系统设计方案

制药用水存储及分配系统设计方案基本理论基础2005年版《中国药典》制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用水按GB5749-85要求，纯化水、注射用水、灭菌注射用水理化指标按pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌内毒素等进行检测。而psP30版美国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水，血液透析用水，特殊制药用途水等。在美国药典中涉及的理化指标（包括pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体物九项改为控制电导率为1.3ps/cm（25。0,总有机碳TOC）不超过500微克/升两项指标。其中电导率指标包含了pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求；TOC代替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物和内毒素含量要求上（纯化水：内毒素无要求，微生物S100CFU/ml；注射用水：内毒素@.25EU/ml，微生物S10CFU/ml）。通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要途径。对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌，10~55°C是适宜它们生长的环境温度，但在高于65C情况下会抑制它们的生长繁殖,故注射用水系统运行温度通常要高于65C。但若系统温度过高，如高于85C,会增加红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故GMP通常要求注射用水系统的运行温度为65~85C。除温度因素外，由于99%的微生物是以生物膜的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜的形成。除上述因素外，相比疏水性材料表面（如不锈钢，玻璃等），微生物更易附着在亲水性非极性材料（如PTFE,塑料等）表面，故制药用水系统应尽量减少垫圈、软管等塑性材料的使用。GMP法规规定中国GMP（2009专家修订稿）第一百零四条至第一百一十条对制药用水系统提出了具体要求，其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”，这是对纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的原则性要求。“如注射用水的可采用70C以上保温循环”为提出具体办法，目的是保证该系统“能防止微生物的滋生和污染”。为什么要提出注射用水必须70工以上保温循环，其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留，减少微生物膜生长的可能性等，此外，“循环”应该以体现水流速状态的参数控制，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当雷诺准数（Re）＞10000时，才能得到稳定的湍流；制药工艺管道内满足微生物控制的流速推荐采用＞1.5m/s,才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。制药用水储罐内的液体流动不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。对此，可以从如何防止微生物的滋生和污染的角度来分析，注射用水储罐是否看作该系统“循环”的一部分，还是应该看作“保温”存放的环节?根据巴氏消毒法原理，80°C的巴氏消毒可以杀灭大部分细菌和病原体，只有抱子和一些极端嗜热菌能存活。因此，储罐中注射用水的温度采用80C以上保温，可以看作一个巴氏消毒的自净系统，故也能防止微生物滋生。根据欧盟和WHO的GMP指南性文件，提倡注射用水的保温循环采用70C以上，并且注射用水的存放不要超过24h;但最近有些欧盟专家提出注射用水的保温循环采用80C以上。对于原GMP“4C以下存放”提法，应理解为有储存时间和储存条件的限制，低温环境只能延缓微生物生长繁殖速度，储存时间一般不应超过12h，对于4~65C之间的注射用水，储存时间会更短，在注射用水储存与分配系统中，此温区的水不宜长期存在，故不推荐注射用水采用4C冷循环，此外在降温换热器中会存在4~65C温区，会有微生物滋生。由于GMP的要求是持续进步和提高，有些GMP条款不能从字面上理解，应从本质上分析问题和解决问题。质量控制和设计原则主要由纯化水制备阶段决定；制药用水的质量构成主要有：化学成分含量，微生物含量，涵盖从设计，运行到监测的整个过程。主要由纯化水制备阶段决定；水系统微生物污染的来源主要有：原料水、外源性污染、内源性污染。制药用水储存及分配系统所涉及的主要是控制外源性污染和内源性污染。外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对系统造成的污染，例如：系统未与外界空气隔绝；管道的连接泄漏；贮罐上的呼吸口未使用过滤器呼或吸过滤器有泄漏；倒流污染，如出水口污染后发生倒流；维护和维修后，未清理干净的污染源。内源性污染是指水系统的各设备单元本身造成的微生物污染，例如：设备对微生物的吸附并形成生物膜，如：过滤器膜、活性炭、离子交换树脂等；设备、管道、阀门内表面的微生物附着。因此，合理的制药用水系统设计策略涵盖以下几个方面：系统的温度控制是否合理；变温水点的设置是否最少；特殊情况下的低温温区是否有可靠的清洗灭菌和抑制细菌生长措施；最适宜微生物生长条件持续时间是否最小化；能否避免生物膜的形成；制药用水是否流经合乎卫生要求的内表面；流程上的凹槽、缝隙和死角是否最小化；流向设计是否合理；流程表面是否有足够的湍流，形成可靠的高剪切力，阻碍生物膜的形成；流程的内表面是否避免塑性材料并由安全的材料组成；水系统是否与外界环境进行有效的隔离；暴露于环境中的水点及时间是否最少；水系统与外界环境及介质的压力设置是否能避免因泄漏造成的生物污染；是否以最少的投资及运行成本来实现一个高质量和稳定的制药用水系统。制药用水系统设计要求制药用水储存及分配系统所涉及的主要组成部分主要有：贮罐、贮罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、使用点、监控和控制系统。各主要组成部分设计要求分述如下：4.1贮罐制药用水系统中，常温纯化水的储存和热注射用水的储存具有相似的要求和微生物控制标准，贮罐设计的理念极其相似。制药用水贮罐容量的大小：首先应能满足分配管路的灌注用水；再满足各种工艺用水条件下的存水量；再保证贮罐内水位始终不低于泵所需的吸入高度；同时也应储备足够的水量，以保证制水设备进行维修和在出现紧急情况时，仍能维持一定时间的正常生产（这取决于工艺生产及企业对停水所能接受的程度）。对于纯化水贮罐，由于通常为常温储存，根据“在有利于微生物生长的条件下，水停留的时间越短越好”的原则，应该确定一个最小贮水量。对于注射用水贮罐，虽然始终处于热状态（80工保温储存），但相对于管路系统（70工湍流循环）风险更大，也应尽可能做到最小储存水量。为满足停留时间的贮水量还与管路系统的循环流量有关，管路循环流量大，相应停留时间就短。通常可用V=Qt的经验公式来确定贮罐容积的大小，其中Q为连续生产时，一天中每小时的最大平均用水量（m3/h），t为每天最大连续出水的持续时间（h）;当收集参数有困难时，也可根据每天工艺用水量的百分数（经验值）来确定，例如对每天工艺用水量不大的场合，其容积可取用水量的50~100%;对用水量较大的场合，则可取25~30%。在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式贮罐与卧式贮罐两种类型，应优先选用立式贮罐：比较容易满足输送泵对水位的要求;罐内水流速较快有利于阻止生物膜形成；回水喷淋效果也较好。若受条件限制必须选用卧式贮罐，则注意罐顶喷淋装置设计及回水流量压力控制以确保罐顶淋洗效果。由于热注射用水输送泵在贮罐液位较低时极易发生气蚀（通常吸入段液柱高差应＞1.2m），而注射用水贮罐高度受厂房及蒸馏水机高度限制，不可能太高，故设计贮罐时应注意使罐内液位在水泵运行状态下应始终高于警戒线，或采用增大贮罐和输送泵位差（在生产后期还可省水）。按照贮罐能否进行在线灭菌来分，又可将贮罐分为受压贮罐（压力容器）和常压贮罐（非压力容器）。当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌作在线灭菌时，必须使用耐压的贮罐，在此情况下，贮罐应安装安全阀。工艺用水系统中采用多个贮罐并联以获得所需的贮水容量情况下，贮罐与贮罐之间连接管道必须进行精心设计，注意避免贮罐之间连接管道上可能出现的死水管或盲管。应特别注意采取预防措施，确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道，对注射用水还应满足＞80工储存要求。进贮罐的分配管路应能单独排水及灭菌。制药用水贮罐采用316L不锈钢材料制造，贮罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光，贮罐的内表面光洁度达到Ra=0.6pm（25Ra）的标准，罐体外部的表面也应抛光处理。为满足产品的特殊需要，贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能，充氮量可自动调节，氮气不断充入，使贮罐内部始终略为保持正压。当用水量大时，充氮量加大；用水量小时，充氮减少。注射用水贮罐若为＞80工热储存方式，则罐体可设置矿棉抽真空保温方式，保温层的外壳为304不锈钢保护层。纯化水贮罐若采用巴氏消毒方式，也应设置保温层。4.2贮罐附件常见的工艺用水贮罐附件有人孔，呼吸过滤器，喷淋球，安全阀，温度传感器接头，高低液位传感器接头，压力传感器接头，进水管，进气管等，罐顶件安装时接头应尽可能短，靠近清洗球，并减少盲区，使内表面易于被充分淋洗，减少死角。贮罐进水管的管径按照制水系统供水的最大流量计算。在纯化水或注射用水入贮罐的进水管道上应安装适当的阀门，以便必要时隔离进水管路，并设置放尽阀。进水管部分应当作为蒸馏水机的附件，纳入蒸馏水机的管理程序，不合格注射用水排放与灭菌程序等与蒸馏水机一起考虑（进水管也可根据需要从罐底管路进）。出水管的安装应当考虑到必要时将贮罐内的水全部排空的要求，因此，设置在贮罐的底部。罐底出水管的管径按照输送泵进水要求计算，出水管路少设弯头，减少泵吸入管路损失，罐底出水口上可加设锥形档板以扩大采水面，防止涡流。制药用水贮罐目前玻璃管水位计由于存在污染不能使用，另一类为电信号水位控制装置，纯化水罐可用液位开关、电容式液位计、隔膜压力式、称重式、雷达液位计等，注射用水罐多采用隔膜压力式、称重式等，传感器的选型应考虑是否符合卫生要求和对贮罐内极端温度压力的耐受情况。为确保系统安全运行，罐内还可加设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。制药用水分配过程中，为避免因贮罐内部水位变化而造成的水体污染。在贮罐的顶部需安装孔径为0.22pm的除菌级疏水性过滤器（PTFE或PVDF）。筒体为316L不锈钢，内壁抛光精度为0.63pm，具有卫生级接口；呼吸过滤器呼气通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度（无正压保护系统时）；对臭氧灭菌系统要抗臭氧，对纯蒸汽灭菌系统要耐高温；注射用水贮罐为了避免呼吸过滤器的疏水性滤膜被二次蒸汽凝结水堵塞，及贮罐顶部通气区域存在低温点而造成水系统污染，应选用带电加热或蒸汽加热的呼吸过滤器；贮罐的氮气保护系统注入时也应有升温措施。呼吸过滤器需定期拆卸、清洗、灭菌、烘干，进行完整性测试，再装于罐上进行SIP，故过滤器的出气口应装有切断阀，便于SIP；呼吸过滤器安装的位置应考虑可以方便的拆换，故注射用水贮罐应设置人员登高设施。特殊要求的制药用水系统应在贮罐上接入保护气体，保护气体作用：能维持制药用水储存及分配系统正压，防止外部回流污染，另外满足某些特殊工艺用水要求，如：低含氧量，低二氧化碳溶解量等。通常使用受压气体（无油压缩空气或氮气）用来保持正压。使用无油压缩空气的好处：①低安装成本；②低操作成本；③无窒息危险；④改善氧化层。使用氮气的好处：①对抗氧性产品有好处；②抑制了好氧性细菌的滋生；③有效控制了电导率种（无C02溶解产生碳酸根）。贮罐顶部需设置喷淋装置，喷淋装置的选型及安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑，以确保贮罐顶部及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状态，并维持罐体内的温度＞80工，用以控制水系统中的微生物。回水的压力与流量应确保喷淋装置能有效的工作：静止喷淋装置工作压力通常为0.1~0.3MPa，回水流速＞1.5m/s;旋转喷射装置的正常操作压力约0.3~1.3MPa，清洗流量要求更小，也有通过外置电气或空气驱动器驱动形式。通常考虑经济因素，制药用水贮罐采用上半球开孔的固定喷淋球，以在回水较小流量压力情况下，确保对罐顶的充分淋洗，管壁则通过流体的重力自流淋洗，但此流量应符合相关规范（如：ASME-BPE2005）要求；喷淋装置需定期拆下检查，故喷淋装置的设计要考虑易于拆装；喷淋装置与管道的连接方式有螺纹、快开夹头、销钉等，推荐的连接方式是后两种。4.3输送泵制药用水输送泵为316L不锈钢制造（浸水部分），电抛光并钝化处理。Ra=0.8pm通常已可满足便于清洁的要求；就卫生和清洁而言，泵应该设计成易拆卸的结构形式，采用易清洁的开式叶轮；泵及进出水管具有卫生级结构，能CIP及SIP，并能耐受较高的工作压力（~10bar）;能在含蒸汽的湍流热水下稳定的工作（WFI）;泵的着最大流量能满足高峰用水量加回水流量要求；宜采用变频泵，通过改变泵的转速，使回水流速恒定在>1.5m/s;泵的出水口采用45°角，使泵内结构上部空间无容积式气隙，减少气蚀发生；由于是热状态下的注射用水输送，故应充分重视泵的性能曲线和吸水压头关系，避免产生汽蚀，影响泵的正常运转；注射用水输送泵的密封宜采用加注射用水润滑冲洗的双端面密封方式，纯化水输送泵的密封采用加纯化水润滑冲洗的双端面密封方式，硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也能接受；在泵体的底部应装有将泵壳的余水排尽的排水阀；不能采用备用泵设计，避免死水段带来的生物污染；注意可供选择的单级单吸离心泵最大流量范围<125m3，扬程范围<4bar，考虑到回水喷淋需约1.5bar工作压力（依喷淋球参数不同），每个供水循环管道阻力损失应有所控制，避免回水压力过低。4.4换热器考虑到安全性及卫生级结构，用于制药用水系统的换热器结构型式有：双管端板管壳式换热器（U型或直通），双壁板板式换热器（选型时注意是否有低速区或无流速区，选择湍流充分的），卫生级套管式换热器，及贮水罐带夹换热器的换热面积可根据极端热量需求，即按最大泵流量从65°C升至85°C所需热量来计算。双管端板式管壳式换热器与双壁板式换热器都具有相类似的设计原理，均以双层换热板代替单层换热板，当双板之间穿孔，出现介质泄漏时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与板之间流到外面，可确保冷热介质无法混淆。若为其它类型的换热器，则应安装仪表，连续监测压差，保证洁净流这一侧总是正压，避免管壁渗漏污染。换热器的设计应考虑易清洁性(CIP)和排尽性，内表面达到Ra=1.0pm的标准；换热器接口为卫生型接头；管壳式换热器的设计应注意根据所需的换热面积与循环干管的管径选择换热列管的根数与长度，注意的是：管程的单程截面积不要超过循环干管的截面积，使管程内的流体流速不低于循环干管，同时为了确保充分湍流，即Re>10000，须仔细设计列管管径及流速等参数，列管过长时应加装膨胀节，或可设计为“U”型换热器。此外，由于管壳式奂热器的入口段由于存在一个流体分配的放大区域，应通过优化入口部分设计造成充分湍流，避免生物膜的形成。某些热交换器用于冷却使用点的水温，但不用冷注射用水时，大部分冷却水没有经过热交换器循环，在冷却水排水后，不使用热交换器时，会在管路中形成气孔(在冷却水一侧)。FDA已经断定：管路中残留的少量水分与空气结合之后，会使冷却水一端的不锈钢管锈蚀。因此，建议热交换器不工作时，冷却水不得排出。设计带夹套注射用水贮罐