蒽醌类化合物

第四章醍类化合物醍类化合物包括醍类或容易转化为具有醍类性质的化合物，以及在生物合成方面与醍类有密切联系的化合物。醍类化合物基本上具有。p-不饱和酮的结构，当其分子中连有OH，OCH3等助色团时，多显示黄、红、紫等颜色。在许多常用中药中，如大黄、虎杖、丹参、紫草等存在此类化合物，其中许多有明显的生物活性。第一节结构与分类醍类化合物从结构上分主要有苯醍、萘醍、菲醍、蒽醍等四类。一、 苯醍类苯醍类化合物从结构上可分为邻苯醍和对苯醍两大类，由于前者不稳定，故天然存在的苯醍类化合物多为对苯醍的衍生物，且醍核上多有-OH、-CH3、-OCH3等基团取代。从中药软紫草(Arnebiaeuchroma)中分得的几个对前列腺素PEG2生物合成有抑制作用的活性物质arnebinol、arnebinone等就属于对苯醍化合物。二、 萘醍类从结构上考虑可以有a(1，4)，P(1，2)及amphi(2,6)三种类型。但迄今为止自然界得到的几乎均为a-萘醍类。萘醍类还原后即得到无色的萘氢醍，后者又可重新氧化得到萘醍，并重新显色。许多萘醍类化合物具有明显的生物活性，如从中药紫草及软紫草中分得一系列紫草素及异紫草素衍生物，具有止血、抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用，与其清热凉血的药性相符，可认为这些萘醍化合物为紫草的有效成分。三、 菲醍类天然菲醍类行生物包括邻醍及对醍两种类型。如从中药丹参(Salviamiltionrrhiza)根中提取得到多种菲醍衍生物，其中丹参醍IIA。、丹参醍IIB、隐丹参醍、丹参酸甲酯、羟基丹参醍IIA等为邻醍类衍生物，而丹参新醍甲、丹参新醍乙:丹参新醍丙则为对醍类化合物。丹参中菲醍类的鉴别方法是取少量样品，加浓硫酸2滴，丹参醍IIa显绿色，隐丹参醍显棕色。丹参醍类成分具有抗菌及扩张冠状动脉的作用，由丹参醍IIA制得的丹参醍磺酸钠注射液已用于临床，用于治疗冠心病、心肌梗死。丹参醍类结构上具有菲醍母核，但生源却属于二萜类。四、 蒽醍类蒽醍类成分包括总醍及其不同还原程度的产物。按母核可分为单蒽核及双蒽核，按氧化程度又可分为氧化蒽酚、蒽酮、蒽酚及蒽酮的二聚物。(一)单蒽核类蒽醍及其苷类天然蒽醍以9,10一蒽醍最为常见，其C-9、C-10为最高氧化状态，较为稳定。中药中存在的蒽醍类成分多为蒽醍的羟基、羧甲基、甲氧基和羧基衍生物，游离或成苷存在。根据羟基在蒽醍母核的分布，可将羟基总醍分为两类：大黄素型这类蒽醍其羟基分布于两侧的苯环上，多数化合物呈黄色。许多中药如大黄、虎杖等有致泻作用的活性成分就属于此类化合物。羟基蒽醍类衍生物多与葡萄糖、鼠李糖结合成苷存在。茜素型这类蒽醍其羟基分布于一侧的苯环上。氧化蒽酚衍生物蒽醍在碱性溶液中可被锌粉还原生成氧化蒽酚及其互变异构体蒽二酚，氧化蒽酚及蒽二酚均不稳定，氧化蒽酚易氧化成蒽酮或蒽酚，蒽二酚易氧化成蒽酮，故两者较少存在于植物中。蒽酚或蒽酮衍生物蒽酮在酸性溶液中被还原或氧化，则生成蒽酚及其互变异构体的蒽酮。在新鲜大黄中含有蒽酚类成分，贮存2年以上后则检测不到蒽酚。如果蒽酚衍生物的meso位羟基干糖缩合成苷，则性质比较稳定，只有经过水解去糖后，才容易被氧化转变成蒽醍类化合物。C-糖基蒽衍生物这类蒽衍生物是以糖作为侧链通过碳一碳键直接与苷元相连。(二)双蒽核类二蒽酮类衍生物二蒽酮类是二分子蒽酮脱去一分子氢后相互结合而成的化合物，其上下两环的结构相同且对称，又可分为中位连接体和a位连接体等形式。二蒽酮多以苷的形式存在，苷催化加氢还原则生成二分子蒽酮，用FeCl3氧化则生成二分子蒽醍。如中药大黄、番泻叶中致泻的主要成分番泻苷A、B、C、D等皆为二蒽酮类行生物。二蒽酮类化合物C10-C10'键易于断裂，生成蒽酮类化合物。大黄中致泻的主要成分为番泻苷A和番泻苷B。番泻苷A就是因其在肠内转变为大黄酸蒽酮而发挥作用。二蒽醍蒽醍类脱氢缩合或二蒽酮类氧化均可形成二蒽醍类。天然二蒽醍类中两个蒽醍环都是相同且对称的，由于空间位阻的相互排斥，使两个蒽环呈反向排列，如山扁豆双醍。去氢二蒽酮类中位二蒽酮脱去一分子氢被进一步氧化，两环之间以双键相连的称为去氢二蒽酮。颜色呈紫红色。第二节理化性质一、 性状醍类化合物如无酚羟基，则近乎无色。随着助色团酚羟基的引入而表现出一定的颜色。引入的助色团越多，颜色则越深。天然酮类多为有色晶体。苯醍及蒽醍多以游离状态存在，蒽醍往往结合成苷。二、 升华性游离的醍类多具升华性，小分子的苯醍类及茶酮类具有挥发性，能随水蒸汽蒸馏，可因此进行提取、精制。三、 溶解性游离酮类多溶于乙醇、乙酸、苯、氯访等有机溶剂，微溶或不溶于水。而配类成苷后，极性增大，易溶于甲醇、乙醇、热水，几乎不溶于苯、乙醇等非极性溶剂。四、 酸碱性蒽醍类衍生物多具有酚羟基，故呈酸性，易溶于碱性溶剂。分子中酚羟基的数目及位置不同，酸性强弱也不一样。其规律如下：带有羧基的蒽醍类衍生物酸性强干不带羧基者，一般蒽核上羧基的酸性与芳香酸相同，能溶于NaHCO3的水溶液。羟基位于苯酮或蒽醍的醍核上属插烯酸的结构，酸性与羧基类似。由于a-羟基蒽醍中的-OH与C=O形成分子内氢键，p-羟基蒽醍的酸性强于a-羟基蒽醍衍生物。a-羟基蒽酮的酸性很弱，不但较苯酚及a-羟基蒽弱，且不及碳酸第二步解离时的酸性，故不溶于碳酸氢钠及碳酸钠溶液。羟基数目越多，酸性越强随着羟基数目的增加，无论a位或p位，其酸性都有一定程度的增强。如1，5与1，4-二羟基蒽醍虽各自均能形成氢键，但酸性仍有增强。1，8一二羟基蒽醍因两个羟基中的一个与羰基形成氢键，故酸性大大增强，较碳酸第二步解离时的酸性高出近百倍，所以大黄酚能溶于沸碳酸钠溶液。综上所述，蒽酮类衍生物酸性强弱的排列顺序为：含COOH＞含二个以上p-OH＞含一个p-OH＞含二个以上a-OH＞含一个a-OH。在分离工作中，常采取碱梯度萃取法分离蒽酮类化合物。如用碱性不同的水溶液(5%碳酸氢钠溶液、5%碳酸钠溶液、1%氢氧化钠溶液、5%氢氧化钠溶液)依次提取，其结果为酸性较强的化合物(带COOH或二个p-OH)被碳酸氢钠提出；酸性较弱的化合物(带一个8-OH)被碳酸钠提出；酸性更弱的化合物(带二个或多个a-OH)只能被1%氢氧化钠提出；酸性最弱的化合物(带一个a-OH)则只能溶于5%氢氧化钠。由于氧原子的存在，蒽醍类衍生物具有微弱的碱性，能溶于浓H2SO4生成样盐后再转成阳离子，并伴有颜色的改变。五、显色反应Feisl反应醍类行生物在碱性条件下加热与醛类、邻二硝基苯反应，生成紫色化合物。醍类在反应中仅起传递电子作用。无色亚甲蓝显色试验无色亚甲蓝乙醇溶液专用于鉴别苯醍及萘醍。样品在白色背景下呈现出蓝色斑点，可与蒽醍类区别。Borntraiger’s反应在碱性溶液中，羟基醍类颜色改变并加深，多呈橙、红、紫红及蓝色。如羟基蒽醍类化合物遇碱显红、紫色，称为Borntrager’s反应。蒽酚、蒽酮。二蒽酮类化合物需氧化形成蒽醍后才能呈色。其机理是形成了共轭体系。Resting-Craven反应当苯醍及萘醍类化合物的醍环上有未被取代的位置时，在碱性条件下与含活性次甲基试剂，如乙酰乙酸酯、丙二酸酯反应；呈蓝绿色或蓝紫色。蒽醍类化合物因不含有未取代的醍环，故不发生该反应，可用以与苯醍及萘醍类化合物区别。与金属离子的反应蒽醍类化合物如具有a—酚羟基或邻二酚羟基，则可与Pb2+、Mg2+等金属离子形成络合物。与Pb2+形成的络合物在一定pH条件下能沉淀析出，与Mg2+形成的络合物具有一定的颜色，可用于鉴别。如果核上只有一个a-OH或一个8-OH，或二个OH不在同环上，显橙黄至橙色；如已有一个a-OH，并另有一个OH在邻位则呈显蓝至蓝紫色，若在间位则显橙红至红色，在对位则显紫红至紫色。第三节提取与分离一、 提取蒽衍生物在植物体内存在形式多样，各类型之间的极性、溶解度各不相同，故提取方法也多种多样。一般选用甲醇、乙醇作为提取溶剂，把不同类型，性质各异的蒽类成分提取出来，浓缩后再依次进行分离。二、 分离蒽醍苷类和游离蒽醍衍生物的分离蒽醍苷类与游离蒽醍衍生物的溶解性不一样，后者易溶于有机溶剂如氯仿，前者易溶于水，因而常用与水不混溶的有机溶剂萃取或回流提取蒽醍粗提物，即可将两者分开。游离蒽衍生物的分离一般采取溶剂分步结晶法、梯度PH萃取法和色谱法。梯度PH萃取法是最常用的手段，根据蒽醍的a与8位羟基酸性差异及羟基的有无，使用不同碱性的水溶液，从有机溶剂中提取蒽醍类成分。如大黄蒽醍的分离。另外柱色谱也是常用手段，常用的吸附剂有硅胶、磷酸氢钙、聚酰胺，一般不用氧化铝，以免发生永久性吸附。第五节蒽醍类化合物的结构测定一、化学反应蒽醍衍生物的结构测定，一般是在进行Borntrager反应、乙酸镁反应初步确定为蒽醍化合物之后，再进行必要的化学试验，常用的化学试验方法有：锌粉干馏羟基蒽醍衍生物与锌粉混合进行干馏时，蒽醍取代基中的氧原子被还原除去而生成相应的母体烃类，若仅有羟基、甲氧基或羧基则得到的产物是蒽，若为甲基或羟甲基取代的蒽醍得到的产物是甲基蒽。

OO氧化反应未取代的蒽醍一般很难氧化，若环上有羟基取代则可氧化开环，产物为苯二甲酸的衍生物，不同氧化剂和不同的反应条件，能生成不同的产物，通过氧化产物的分析，有利于判断取代基的有无及位置。甲基化反应化学环境不同的羟基对甲基化反应的难易依次为：醇羟基、a一酚羟基、p一酚羟基、羧基。甲基化反应的难易及作用位置与试验中所用的甲基化试剂的种类和反应条件有关。表：甲基化试剂与反应功能基的关系甲基化试剂的组成反应功能基CH2N2/Et2O-COOH、p-酚OH、-CHOCH2N2/Et2O+MeOH-COOH、p-酚OH、两个a-酚OH之一、-CHO(CH)SO+KCO+丙酮P-酚OH、a-酚OHCH3I+Ag2O-COOH、所有的酚OH、醇OH、-CHO从上表可知，羧基最容易被甲基化，醇羟基则较难被甲基化，故采用不同的甲基化试剂，控制适当的反应条件进行甲基化反应，可以得到不同的甲醚化衍生物，然后分别作元素分析和波谱分析，以确定各衍生物的甲氧基数目，就可推测原来分子中羟基的数目、性质，这有助于判断羟基的位置。乙酰化反应常用的乙酰化试剂和反应条件及作用规律见下表：乙酰化试剂和反应条件及作用位置试剂组成反应条件作用位置冰乙酸（加少量乙酰氯）乙酐冷置厂短时间加热TL长时间醇OH醇OH、P-酚OH醇OH、p-酚OH、两个a-酚OH之一乙酐+硼酸冷置醇OH、p-酚OH乙酐+浓硫酸室温放置过夜醇OH、p-酚OH、a-酚OH乙酐+毗啶室温放置过夜醇OH、a及p酚OH、烯醇式OH从上表可知，醇羟基最容易被乙酰化，a-酚羟基则较难。举例。进行乙酰化时，有时为了保护a-酚羟基不被乙酰化，往往采用乙酐加硼酸试剂。由于硼酸能与a-酚羟基形成硼酸酯，使a-酚羟基不参与乙酰化反应，被保护下来，反应产物经水解后，a-羟基的硼酸酯被水解，又恢复了游离的酚羟基，这样就可得到p-酚羟基的乙酰化产物。例如:H经水解后，a-羟基的硼酸酯被水解，又恢复了游离的酚羟基，这样就可得到p-酚羟基的乙酰化产物。例如:H3BO3+Ac2Q、波谱分析紫外光谱蒽醍母核可以划分为a、b两部分。I272nm1I272nm1405nm苯甲酰基 苯醌这两部分分别给出2组吸收峰，再加上230nm左右的强吸收峰，故羟基蒽醍的衍生物共有五个主要吸收谱带：第1峰：230nm左右，多数羟基蒽醍均有此吸收，且为强峰。第2峰：240〜260nm，由a部分的苯甲酰基结构引起。第3峰：262〜295nm，由b部分的醍样结构引起。第4峰：305〜389nm，由a部分的苯甲酰基结构引。第5峰：400nm以上，由醍样结构中的C=0引起。红外光谱蒽醍的羰基频率：未取代的蒽醍C=0的伸缩振动频率为1675cm-i，若其a位有羟基时，则其变化有以下规律。具有1个a-羟基的蒽醍，在IR上出现两个C=0峰，其一在1675〜1647cm-1区间，为正常羰基峰，另一个在1637〜1621cm-1之间，两峰相距约24〜38cm-1。具有两个a-羟基的蒽醍衍生物，可以区分为两种情况：1，8-二羟基蒽醍，有两个C=0峰,其一在1678〜1661cm-1之间，但强度低，为正常峰，缔合C=0峰则在1626〜1616cm-1之间，两峰相距40〜57cm-1。1，4-或1，5-二羟基的蒽醍仅出现一条谱带，在1645〜1608cm-1。具有3个a-羟基的蒽醍，如1，4,5-三羟基蒽醍，产生1个频率更低的缔合C=0峰，出现在1616〜1592cm-1之间。具有4个a羟基的蒽醍，其单一的缔合的C=0峰移到1592〜1572cm-1区，与C=C骨架振动频率重叠，难以分辨。羟基蒽醍的羟基频率：羟基频率随取代位置不同而有很大变化。一般。-酚羟基的吸收频率多在3150cm-1以下，而p一酚羟基的吸收频率则大于3150cm-1。

1H-NMR蒽醍母核芳氢的核磁共振信号：蒽醍母核共有8个芳氢，可分为两类，其中a一芳氢处于C=0负屏蔽区，处于较低磁场，中心位置在68.07ppm处，而p一芳氢则在较高磁场，峰中心位置在66.67ppm左右。在取代蒽醍中，若有孤立芳氢，则氢谱中出现芳氢单峰。取代基的化学位移及对芳氢的影响甲基甲基质子在蒽醍核上其化学位移为62.1〜2.9ppm，为单峰或宽单峰，并使相邻芳氢及间位芳氢的6值均减少0.1〜0.15ppm左右。甲氧基芳环上甲氧基的6值为64.0〜4.5ppm左右，为单峰，并使邻位及对位芳氢减少0.45ppm。羟甲基(CH2OH)与苯环相连的-CH2OH，其-CH2-质子的6值约4.6ppm左右(2H，双峰)，其-OH质子的6值约5.6ppm左右(1H)。 "酚羟基及羧基a-酚羟基受C=0影响大，6值在低磁场区，6值约11〜12ppm，为单峰；p-酚羟基6值小于11ppm，-COOH也在此范围内，但酚羟基使邻位及对位芳氢的化学位移减少0.45ppm，而一COOH则使其增大0.8ppm。13C-NMR蒽醍母核上共有14个C原子，这14个C原子可分为4类：a-碳，p-碳，C=0碳和季碳。蒽醍母核上有取代基后，取代基的性质、数目和位置不同，对被取代碳及其它碳的6值产生不同的影响。质谱蒽醍质谱的特征是其分子离子峰多为基峰，裂解时均相继失去2分子CO形成m/z180(M-CO)及152(M-2CO)的强峰，并在m/z90及76出现较强的双电荷离子峰。裂解过程如下：Om/zOm/z208 m/z180 m/z152三、含蒽醍中药实例大黄大黄为重要中药之一，具通里攻下、清热解毒、活血通瘀等各种功能。其化学成分较复杂，有游离羟基蒽醍、蒽苷、黄苷及鞣苷等，其中以蒽苷含量为最高，还有少量土大黄苷。通常认为含有土大黄苷的大黄质次。此外，还含树脂类物质、碳水化合物及有机酸等多类成分。大黄中游离羟基蒽醍类成分的分离过程如下：

大黄|粗粉20%硫酸加热水解6h,水洗至中性，干燥，.CHC13连续回流提取氯仿液NaHfO3液

NaHfO3液

HC1酸化沉淀重结晶大黄酸（黄色）mp.321〜322°C氯仿液卬2甲3液 氯仿液5%Na2CO卬2甲3液 氯仿液HC1酸化 0.5%NaOH萃取TOC\o"1-5"\h\z\ I 1沉淀 1 '［重结晶NaOH液 氯仿液1 酸化 回收氯仿大黄素（橙黄） I *mp.mp.256〜257C沉淀重结晶芦荟大黄素（橙黄）mp.223〜224C硅胶柱色谱 苯洗脱大黄酚（金黄色）大黄素甲醚（砖红色）mp.196〜197C mp.206C（二）决明子其蒽衍生物主要以苷形式存在，也含有一些游离的羟基蒽醍衍生物。提取方法介绍：决明子蒽醍可用干柱色谱予以分离。取决明子1kg,