便秘的发病机制及研究进展

便秘的发病机制及研究进展

便秘不是一种独立的疾病和综合征，而是几种疾病的症状。便秘系指排便困难,排便次数减少,粪质变硬干结,或排便不尽感。主要可以分为器质性(继发性)便秘和功能性便秘(functionalconstipation,FC),前者是指有确定病因,如结肠直肠肛门病变、内分泌代谢性疾病、中枢神经系统疾病、结直肠结构异常、药物等医源性因素,后者是除外上述器质性(继发性)所致的便秘。国际公布的罗马II标准,对FC的诊断作了具体的描述。随着社会节奏加快,饮食结构的改变,慢性便秘的发生率逐渐上升。除部分便秘是某些疾病或药物的继发表现,但更多见的是FC。FC虽为良性疾病,但它不仅严重影响了人们的生活质量,其就诊率逐渐增高,因此,FC的诊断和治疗越来越受到重视。FC的病因及发病机制还不十分明确,可能是多种因素起作用。1饮食因素1.1瞳气调节作用如食物摄入不足,则对肠粘膜形成机械或化学性刺激不足,不能引发大脑皮层和神经中枢的调节反射,没有足够的粪便量,不能激起直肠兴奋,不产生便意而引起便秘。Wong等发现米饭的摄入越少,便秘的发生率越高。Morais等调查提示低热量饮食儿童易发生便秘。1.2长期食物,以纤维为主Roma等发现,食物中纤维素含量是影响便秘患病率的一个独立因素。低渣低纤维素可以使粪便量明显减少,饮食纤维中的戊糖具有很强的吸水性,导致大便量增多,体积增加,有效刺激肠道,内括约肌松弛幅度增大而快,粪便停留时间缩短。反之,食物中纤维不足,则使粪便通过肠道时间明显延长,形成便秘。长期精细食物,还可能导致维生素B1缺乏,可致肠肌无力引起便秘。食物中增加30g/d植物纤维可以明显增加肠蠕动,此称为纤维素样效应。1.3液体糖代谢液体量摄入不足是FC的危险因素之一,Robson等发现液体摄入量少是便秘独立的影响因素。阚志超等调查发现饮水量少于500ml/d的人群便秘患病率高。2fc与指纹弓数的关系国外Gottlie等利用指纹形式(一种遗传标志)进行研究,发现10岁以前开始发生的FC与指纹弓数有很强的相关性,提示便秘的发病机制中有遗传因素存在。阚志超等调查发现FC患者一级亲属患慢性功能性便秘占29.8%,几乎1/3的患者有FC家庭聚集现象。某些患儿似乎生来即有便秘史,其家族亦有便秘史,有学者称其为素质性便秘。3心理障碍发生机制精神心理因素多年来一直被认为与便秘有关。近年来较多的研究证实了长期抑郁和焦虑可以导致功能性便秘,尤以女性以及老年人为著。一般认为与便秘有关的精神性疾病有焦虑、强迫症、抑郁症、饮食异常等。Merkel等用SCL-90-R量表评价心理状况,1/3慢性便秘患者较正常对照组的躯体症状、抑郁、焦虑评分明显增高。Mason等通过对47例女性功能性便秘患者采用综合健康调查问卷(GHO-28)和Bem性角色表(女性心理感觉指数测量表)进行心理调查,发现65%有心理障碍。Gue等研究心理应激对大鼠结肠运动的影响,埋植电极于鼠盲肠和远端结肠,给予心理应激后结肠平滑肌电活动显著增加,而侧脑室注入促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)可以得到同样结果,而它们都可以由CRF的拮抗剂α螺旋-CRF所阻断。此研究表明鼠于应激状态下由中枢神经系统(CNS)释放CRF,从而影响结肠运动。由此可知心理因素可以影响胃肠道的运动。与精神心理因素有关的FC发病机制尚不十分清楚,心理障碍可能是通过抑制外周自主神经对结肠的支配,还可通过大脑皮层而影响下丘脑和植物神经系统,尤其是副交感神经而引起便秘。此外精神心理异常还可影响消化道激素分泌和对胃肠运动的调节。心理障碍尤其是焦虑可增加盆底肌群的紧张度,从而引起排便时肛门直肠矛盾运动,导致便秘。反之,严重的便秘症状可能导致抑郁焦虑等神经官能症状。4小鼠肠道监狱功能分类文献报道FC与结直肠动力异常有关,且一部分患者结直肠动力障碍已得到证实。目前国际上根据排便动力学特点,将功能性便秘分为3型:(1)慢传输型便秘,系指具有正常的直肠肛管功能,由于结肠动力障碍,使内容物滞留在结肠以及结肠运输缓慢所致的便秘,因此又称结肠无力;(2)功能性出口梗阻型便秘,系指有正常结肠传输功能,由于直肠肛门的功能异常,如排便时肛门括约肌不协调,排便反射缺如或盆底肌痉挛综合征所致;(3)混合型便秘即具有上述两型便秘的特点或两者均不典型。4.1结肠慢传输的原因目前,相当一部分FC患者伴有结肠动力障碍已经得到肯定。同位素和不透X线标志物法研究证实FC患者存在结肠运输时间延长,肠电活动研究表明,慢传输型FC患者空腹及餐后结肠推进性电活动明显降低,表现为频率减慢和持续时间缩短。大多数FC最常见的表现是结肠排空迟缓,测压研究显示结肠收缩幅度频率及推进性蠕动明显减弱,结肠动力减弱是造成这些患者排空迟缓的原因。由于肠内容物在结肠滞留时间过长,水分过度吸收,粪便干结,加重了排便困难。Mollen等还发现结肠通过时间正常的FC患者中,存在局部结肠通过异常,其病理生理机制尚不清楚。多数学者认为结肠神经系统的病理改变是导致结肠慢传输的主要原因。有资料证实慢传输型便秘患者的结肠壁内有肌间神经丛变性、变形、数量减少及神经节细胞空泡形成等病理改变,同时发现肠肌有灶性肌纤维空泡变性或肌纤维消失、环肌萎缩现象。近年来由于c-kit受体免疫组化技术的开展,证实了消化道Cajal细胞的存在,间质Cajal细胞被公认是肠起搏细胞。据推测,Cajal细胞分布和功能异常是肠动力紊乱导致便秘的重要因素。最新研究表明,慢传输型FC患者全结肠的Cajal细胞密度均明显下降,而且乙状结肠Cajal细胞减少,这种缺失是原发性还是继发性还需进一步研究。4.2术后病员所见表现出口梗阻型便秘是一组多源性功能障碍,各种属于“功能性出口梗阻”的异常情况都会造成排便梗阻,引起便秘。目前对此功能性出口梗阻型便秘诊断不仅仅靠体检和形态学的检查,而是借助电子技术等进行动力学检查。检查方法有肛管直肠测压、排粪造影、盆底肌电图、结肠运输试验、球囊逼出试验等。肛门直肠测压提示FC患者用力排便时,可出现直肠的收缩无力、肛门括约肌松弛不充分或出现反常的收缩。有学者用线形内镜超声测量用力排便时肛门括约肌、耻骨直肠肌的长度及厚度变化,发现出口梗阻便秘患者存在肛门括约肌、耻骨直肠肌的反常收缩。盆底肌痉挛综合征患者排粪造影显示肛管直肠角缩小,用力排便时不增大,盆底肌电图示肛门外括约肌异常收缩。肛门高压带的长度主要代表肛门括约肌的功能,排便时肛管括约肌长度不能有效的缩短,显然是造成功能性出口梗阻的又一因素,其产生确切机制还不明确,有待进一步研究。出口梗阻型便秘患者还存在盆底动力紊乱,可能由于患者长期用力排便,盆底肌变薄弱,肛管直肠角变小,粪便不易排出。长期用力排便可使盆底神经受到牵拉而致损伤,神经过度伸长,其兴奋性传导速度减慢,出现盆底肌去神经病变是引起盆底动力紊乱导致出口梗阻型便秘的原因之一。另外直肠感觉功能异常亦是出口梗阻型便秘的重要病变之一,Kamm等用持续发放电流的双向电极刺激直肠粘膜,测得出口梗阻型便秘患者直肠感觉阈值显著增高,推测存在直肠感觉神经病变。直肠敏感性检测多采用气囊扩张法,检测发现直肠便意感及直肠最大耐受容量显著增高,提示直肠内脏运动神经及容量感觉神经受损,可能引起直肠对容量刺激的异常迟缓反应,患者常因缺乏便意而不能启动排便反射,引起便秘。综合上述,直肠感觉功能减退,肛门直肠反射减弱,排便时肛管括约肌的矛盾收缩,盆底动力紊乱,使肛管内压超过直肠内压是出口梗阻型便秘的发病基础。5生理类肽类激素随着胃肠运动障碍性疾病研究的深入,一些研究发现功能性便秘患者胃肠动力学异常与特定的胃肠激素水平异常有关。激素、神经递质、信使受体等调节因子与神经系统一起完成调节胃肠运动。胃肠激素都是由氨基酸残基组成的肽类,主要作用是调节胃肠运动及消化液分泌。这类肽类激素在脑组织中也可以发现,又名脑肠肽。目前已发现的胃肠激素约40余种。下面就文献中涉及到的几种与功能性便秘有关的激素神经递质调节物作一介绍。5.1小鼠肠和空肠上段黏膜的m细胞活性胃动素(motolin)能够刺激肠道运动。主要由位于十二指肠和空肠上段粘膜内的M细胞分泌,作用于平滑肌上的胃动素受体,导致平滑肌收缩。Peracchi等发现正常人餐后胃动素升高,而便秘患者血浆胃动素水平无明显变化,并且大多数患者倾向降低。5.2神经递质、松弛结肠肠血管活性肠肽(VIP)来源于壁内神经丛,被认为是一种非肾上腺素能非胆碱能神经抑制系统的神经递质,松弛结肠直肠平滑肌。VIP浓度低,可能引起结肠出现过度的节段性蠕动,使有效推动减弱,长期便秘患者乙状结肠直肠VIP神经纤维减少或缺失,可导致抑制性反射减弱或消失,这些肠段的紧缩甚至痉挛是出口障碍性便秘的重要原因。5.3和胃肠感觉神经反射降钙素基因相关肽(CGRP)来源于肌间神经丛,对结直肠平滑肌松弛和对胃肠感觉神经反射传递起重要作用。实验证明,CGRP能抑制结肠纵行肌和环行肌的自主收缩,抑制直肠纵行肌和肛门内括约肌的收缩,同时实验还提示外周应用CGRP能抑制结肠运动,使排便次数减少,结肠TT延长。5.4生长抑素类生长抑素(SOM)主要由胰岛、胃肠粘膜中的D细胞分泌,此外,在中枢神经系统也有生长抑素分泌。目前有人体实验报道生长抑素可抑制胃固体排空、抑制胃张力性收缩、延长小肠和结肠转运时间。有研究显示,在一些因肠道移行过慢所致便秘患者的结肠粘膜中SOM含量明显上升。SOM还能通过特异受体直接作用于人结肠环行肌细胞,抑制平滑肌收缩。5.5sp在小鼠肠道运动中的应用P物质(SP)来源于壁内神经丛,是兴奋性运动神经元递质。Wheatley等通过免疫组化发现80%便秘患者结肠平滑肌中缺乏SP,而Chang等发现SP能促进胃肠蠕动,SP处于低水平,导致肠道运动处于抑制状态,引起慢性便秘。5.6no的运动和ssc一氧化氮(NO)是肾上腺素能非胆碱能神经系统的重要递质,它对肠道的运动主要起抑制作用。NO是一种强大的平滑肌舒张因子,它可能是STC发生的重要因素。在体研究表明,NO能使结肠平滑肌产生抑制性连接电位,并使平滑肌内的cGM