循证医学在结直肠癌手术中的应用

循证医学在结直肠癌手术中的应用

淋巴结肿瘤是常见的肿瘤之一，发病率和死亡率逐年增加。外科手术切除是结直肠癌惟一的治愈手段。经过一个多世纪的努力,外科治疗的技术有了长足的进步,如广泛的淋巴结清扫、无瘤技术的应用等。随着应用解剖学的发展和外科手术的不断探索,全直肠系膜切除(totalmesorectalexcision,TME)已经成为直肠癌根治手术的原则之一。进入21世纪以来,微创外科技术,特别是腹腔镜技术得到了迅速地发展,在诸多领域大有取代传统开腹手术之势。目前腹腔镜胆囊切除术(LC)已经成为胆囊切除术的“金标准”。但是,相对于LC,腹腔镜结直肠癌手术发展相对滞后,主要是因为人们对其尚存在诸多顾虑。其一,腹腔镜结直肠癌手术需要更高的手术技巧,短时间内难以广泛开展;其二,腹腔镜结直肠癌手术存在吻合口,术后恢复慢,其微创的优势远不及LC之于开腹胆囊切除术的优势显著;其三,腹腔镜结直肠癌手术除具有传统开腹手术的并发症以外,还有诸如气栓、戳孔疝等腔镜手术特有的并发症;其四,腹腔镜结直肠癌手术较开腹手术更为复杂,是否能实现“微创”尚难定论;其五,肿瘤手术的原则首先是根治,腹腔镜操作远比开腹困难,能否达到“根治”效果是评价这一手术最根本的问题。然而,要很好地回答上述问题,就必须借助循证医学的手段,通过系统的研究,得到科学的结论。循证医学意即遵循科学证据的医学,是20世纪末提出的新的医学理念和实践模式。与以往单纯强调医生的个人技能和临床经验的理念不同,循证医学更为强调临床研究证据和科学的医疗决策。从循证医学的角度审视现有的医学研究成果,质量最高的研究证据是基于随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)的系统评价和Meta分析(或称汇总分析、荟萃分析)的结果。1手术类型和手术安全性比较,近年来发表的Meta分析文献有很多,其中也包括我国学者所作的研究。综合这些研究的结论,较为一致的意见是腹腔镜结直肠癌手术的近期效果肯定:(1)手术根治性与开腹手术相同,体现在标本长度、切缘阳性率及淋巴结检出数量等,腹腔镜手术和开腹手术之间差异无显著性意义;(2)手术安全性好,体现在术中并发症、术后总体并发症和具体并发症发生率二者差异无显著性意义;(3)术后恢复快,体现在腹腔镜手术病人术后第1天疼痛更轻,肠外镇痛药使用量更少,术后排气时间、肠蠕动恢复时间、饮食恢复时间及出院时间均早于开腹手术组病人。由此可见,腹腔镜手术在结直肠癌的外科治疗上确实实现了微创化,同时在手术根治性和安全性方面不逊于传统开腹手术。关于肿瘤治疗的远期效果,如总存活率、无瘤存活率、肿瘤复发率等,仍在观察当中,有待于更多的临床RCT研究的评价。2系统回顾和分析高质量的RCT研究是循证医学最有价值的医学证据,也是系统回顾和Meta分析的基础。现在世界上有多家研究机构正在进行腹腔镜结直肠癌手术的多中心RCT研究,虽然尚未公布病人的长期生存资料,但是这些研究是值得关注的。2.1组患者手术情况该研究始于1994年,共有48个医学中心参与。病人入组标准为:年满18岁者,结肠腺癌,无腹腔严重粘连。排除标准为:局部晚期肿瘤或已有转移者,直肠或横结肠癌病人,急性肠梗阻或穿孔者,伴有严重的内科疾病者,炎性肠病、家族性息肉、妊娠和既往有恶性肿瘤病史病人已被排除在外。自1994年8月至2001年8月,共有872例病人符合入组标准。但2例拒绝任何手术治疗,7例因各种原因脱落,最终863例进入统计。该研究的主要终点指标是肿瘤复发时间,次要终点指标包括:无病存活率、总存活率、并发症发生率、恢复相关因素和生活质量。2004年该研究报告了初步结果。从手术本身来看,中转开腹率为21%(90/435)。腹腔镜组的平均手术时间显著长于开腹手术组(150对95min,P<0.01)。两组的肠管切除长度差异无显著性意义。淋巴结检出数均为12枚(中位数)。从术后恢复和近期并发症来看,腹腔镜组术后恢复显著快于开腹手术组,表现为住院时间短、麻醉药物和口服镇痛药使用少。而术中并发症、术后30天病死率、再手术率和再入院率等各项指标上,两组之间差异无显著性意义。从存活率和复发率来看,全组病人中位随访时间为4.4年。共计160例(开腹组84例,腹腔镜组76例)复发,186例(开腹组95例,腹腔镜组91例)死亡。两组的肿瘤复发时间、总存活率和无病存活率差异无显著性意义。通过此项研究,研究者认为腹腔镜结直肠癌手术是安全、有效的,是一种“可接受的”选择。2.2皮肤基底细胞癌和阴道非单次手术后手术的术后并发症和住院时间该研究始于1997年,共有29家医院参与。病人入组标准为:年满18岁,单发的盲肠、升结肠、降结肠和腹膜反折以上的乙状结肠腺癌病人。排除标准为:BMI>30者,横结肠或结肠脾曲癌,肝肺转移者,急性小肠梗阻者,结肠多部位原发肿瘤,同时需行腹腔内其他手术者,术前发现邻近脏器受侵,既往有同侧结肠手术史,既往有恶性肿瘤病史者(皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌根治术后除外),以及无法耐受全麻或气腹者。自1997年3月7日至2003年3月6日,共计1248例进入随机分组,166例因各种原因被排除或失访,最终1082例进入统计。该研究的主要终点指标是术后3年无瘤存活率,次要终点指标包括近期并发症发生率和病死率、切缘阳性率、局部复发率、穿刺部位和切口复发率、转移率、总存活率、费用和生存质量等。2005年该研究报告了初步结果。结果显示,腹腔镜手术中转率为17%(91/536)。与开腹手术相比,腹腔镜手术时间较长(145对115min,P<0.01),但失血量少(100对175mL,P<0.0001)。术后病理检查提示,腹腔镜组和开腹组的肿瘤分期、肿瘤大小和病理类型差异均无显著性意义,切缘阳性率和淋巴结清除数差异亦无显著性意义。腹腔镜术后肠蠕动恢复时间和进流食时间均早于开腹手术,术后镇痛药物的使用较少,术后住院时间较短(8.2对9.3d,P<0.01)。两组病人术后28天的并发症发生率和病死率相近。研究者认为腹腔镜手术可安全的用于右半、左半和乙状结肠根治性切除。2.3手术的远期和术后期间并发症的发生情况该研究由英国医学研究委员会领导实施,始于1996年,共有27家医院参与,目的是比较传统开腹手术和腹腔镜手术对结直肠癌的疗效。病人入组标准为:适合行右半结肠切除、左半结肠切除、乙状结肠切除、直肠前切除或腹会阴联合切除的结直肠癌病人。排除标准为:横结肠癌病人,气腹禁忌者(如慢性心肺疾病),急性小肠梗阻者,近5年内有恶性肿瘤病史者,合并其他恶性肿瘤者,妊娠以及其他胃肠道疾病需外科手术者。自1996年7月至2002年7月,共794例入组(开腹手术268例,腹腔镜手术526例)。该研究的远期主要重点指标是3、5年存活率、复发率和生活质量,近期主要终点指标是环周切缘(CRM)、纵向切缘(LRM)阳性率和住院病死率,近期次要终点指标包括术中、术后30天、术后3个月并发症发生率和输血量。2005年该研究报告了初步结果。结果显示,腹腔镜手术中转率为29%(143/488)。与开腹手术相比,腹腔镜手术切除肠管长度较短(100对220mm),手术时间较长,TME率高(77%对66%)。术后肠蠕动恢复时间和正常进食时间两组差异无显著性意义。腹腔镜组术后平均住院时间较开腹手术组短(11对13d)。在结肠癌中,腹腔镜组和开腹组环周切缘阳性率分别为7%和5%,差异无显著性意义。开腹组未发现纵向切缘阳性者,腹腔镜组有1例纵向切缘阳性。两组肠系膜切缘至肿瘤的距离差异无显著性意义。在直肠癌中,腹腔镜组和开腹组环周切缘阳性率分别为16%(30/193)和14%(14/97),差异无显著性意义。在直肠前切除术中,腹腔镜组的CRM阳性率高于开腹手术组(12%对6%),虽然没有统计学意义,但值得注意。在腹会阴联合切除术中,两组的CRM阳性率差异无显著性意义。腹腔镜组和开腹组的住院期间死亡率差异无显著性意义(4%对5%,P=0.57)。但中转手术者的手术死亡率显著高于单纯开腹或腹腔镜手术者,主要死因是心肺功能衰竭。两组术中、术后30天和术后3个月的并发症发生率相近,术后7d内输血量差异无显著性意义。研究者认为,腹腔镜手术可安全有效地用于结直肠癌根治,但应用于直肠前切除术应当谨慎。2.4病例选择及资料来源以上各项研究较为一致的结论是,腹腔镜结直肠癌手术可以减轻疼痛、快速康复和缩短住院时间,且近期疗效与开腹手术差异无显著性意义。但是对于晚期结直肠癌手术,需要行广泛淋巴结清扫者,腹腔镜手术的疗效又怎样呢?因此日本学者设计了该项研究,目的是评价腹腔镜与开腹手术治疗T3、T4结直肠癌的效果。该研究始于2004年10月,共有24家医院参与。主要终点指标为总存活率,次要终点指标包括无复发存活率、近期临床结果(镇痛药使用情况、术后排气时间、术后3d内及住院期间最高体温)、不良事件和中转开腹率。病人入组标准为:(1)组织学证明为结直肠癌;(2)肿瘤位于盲肠、升结肠、乙状结肠或直肠乙状结肠交界处;(3)T3期以上的肿瘤但无其他脏器受累;(4)单发肿瘤;(5)TNM分期N0~2、M0期;(6)肿瘤直径<8cm;(7)无肠梗阻;(8)年龄在20~75岁之间;(9)无脏器功能障碍;(10)无胃肠道手术病史;(11)无放化疗史。计划入组818例病人。对于Ⅲ期的结直肠癌病人,术后行3个周期的5-FU+LV方案化疗。目前该研究尚未报告近期结果。2.5术后疗效证据北美的COST研究、欧洲的COLOR研究和英国的MRCCLASICC研究虽然成功报告了近期结果,但是都存在共同的问题:入组时间跨度太大(分别为6、6、7年),参加的中心太多(分别为27、29、48个中心,每个中心完成20~30例),中转开腹率(分别为17%、21%、29%)太高,特别是这三项研究都没有规范化疗这一重要的结直肠癌辅助治疗手段,因此单纯以手术方式来评价结直肠癌远期疗效证据力度似嫌不足。日本的JCOG研究在前者基础上进一步明确了肿瘤的研究范围(T3、T4期),并且规范了术后的化疗方案(术后3周期5-FU+LV辅助化疗),设计更加全面,更贴近临床。但是,JCOG选用的化疗方案是当时的标准方案,而近年来随着新的化疗药物的不断出现以及临床研究的不断深入,FOLFOX、FOLFIRI方案以其无瘤存活率高、复发危险性低以及胃肠道不良事件发生率低等优点,已成为国际公认的可取代5-FU+LV的结直肠癌术后化疗的标准方案。3手术预后主要指标基于上述认识,北京外科专业委员会计划进行北京地区的多中心RCT临床研究,旨在通过比较腹腔镜手术与开腹手术的近、远期疗效,进一步确立腹腔镜手术在结直肠癌治疗中的地位。该研究自2008年1月开始,2年内入组结束,共有15家医院参与。理论样本数为800例。远期主要终点指标为3年无复发存活率,远期次要终点指标为3年、5年总存活率和复发率(包括切口和穿刺孔复发)。近期主要终点指标为:淋巴结检出率、LRM及CRM阳性率和手术相关死亡率(术后2个月内),近期次要终点指标包括:手术时间,术中失血量,术后1、2、3d镇痛药物用量,术后排气时间,术后并发症发生率,中转开腹率,费用等。病人入组标准为:病人知情同意,术前病理证实为腺癌,术前影像检查(CT/MRI)分期Ⅱ、Ⅲ期,单发肿瘤位于下列位置之一:盲肠、升