慢性功能性便秘患者结肠收缩活动的研究进展

慢性功能性便秘患者结肠收缩活动的研究进展

慢性便秘是一种常见的下消化道功能紊乱。其病因包括功能性疾病和器官疾病。许多药物也可能导致便秘。慢性便秘可继发于器质性疾病,如肠道肿瘤、狭窄等肠道疾病;糖尿病、甲状腺功能减退等代谢性疾病;脊髓损伤、帕金森氏病等神经系统疾病。功能性疾病包括功能性便秘、功能性排便障碍及便秘型肠易激综合征。慢性功能性便秘的具体病理生理学机制尚未得到完全阐明,可能与结肠传输和排便功能紊乱有关。目前按照病理生理学机制,将功能性便秘分为慢传输型便秘、排便障碍型便秘、混合型便秘、正常传输型便秘。广泛的临床研究和动物实验证明结直肠和盆底功能障碍及多种胃肠道神经肌肉病变在慢性功能性便秘的发生机制中具有重要的作用。本文将就此作简要的综述。1肠道和土壤功能障碍1.1小鼠输注后低振幅推进性收缩的事件慢性便秘患者存在结肠运动功能障碍,慢传输型便秘结肠传输呈节段性或普遍性延迟。结肠传输与结肠的节段性(segmental)和推进性(propagated)收缩活动有关。结肠测压显示慢传输型便秘患者和正常传输型便秘患者结肠的高振幅推进性收缩活动的频率减少;慢传输型便秘患者高振幅推进性收缩活动的振幅、传播速度和传播距离降低,结肠内灌流比沙可啶诱导的结肠推进性收缩活动频率的增加减少。慢传输型便秘患者和正常传输型便秘患者餐后结肠的低振幅推进性收缩活动显著增加,说明便秘患者结肠的低振幅推进性收缩活动具有重要的代偿作用,可减轻正常传输型便秘患者便秘的严重程度和保留慢传输型便秘患者残存的结肠推进性活动。此外,直肠无力(rectalinertia)患者的直肠和左半结肠的静息压显著降低,左半结肠的张力降低和直-结肠反射减弱,阻碍粪团进入直肠;直肠乙状结肠的周期性活动(periodicrectalmotoractivity,PRMA)为集簇的局限性逆向性节段活动,夜间较活跃,起着内源性阀门作用,阻止近端结肠内容物进入直肠,慢传输型便秘患者的周期性直肠活动的频率增高,夜间持续的时间和压力波的振幅增加,过度及不协调的周期性直肠活动阻碍粪团的运输。全结肠24h时空映像可识别慢性便秘患者特征性异常的结肠运动模式:慢传输型便秘患者推进性收缩活动的振幅显著降低,起源于近端结肠的推进性收缩活动的传播距离显著减小,导致结肠中部的前向性推进性压力波(PPW)的频率和振幅显著降低,结肠(特别是近端结肠)的逆向推进性收缩活动频率增加,缺乏推进性收缩活动正常的夜间抑制;排便障碍型便秘患者结肠高振幅推进性收缩的频率减少,缺乏推进性收缩活动的夜间抑制和进食反应,低振幅推进性收缩和逆向推进性收缩活动的频率增加,排便前的推进性压力波振幅和频率的增加消失,排便前的结肠运动模式异常。1.2排气障碍型会排便(defecation)是受支配盆底和肛门直肠的体神经和自主神经调节的躯体内脏反射活动,同步肛门直肠测压和肌电图测试显示正常排便时直肠收缩,直肠内压力升高,盆底肌(特别是耻骨直肠肌)和肛门括约肌松弛。排粪造影(defecography)和肌电图显示排便障碍型便秘患者在用力排便时耻骨直肠肌矛盾性的收缩。肛门直肠测压证明部分排便障碍型便秘患者存在肛门括约肌高压和高肛管静息压,排便时引起肛门内括约肌舒张和肛管静息压降低的直肠肛管抑制反射(rectoanalinhibitoryreflex,RAIR)减弱,直肠扩张使肛门内括约肌松弛的最小容积增加,直肠感觉阈值升高,存在直肠低敏感性。便秘患者的排便频率减少与直肠敏感性减弱和直肠顺应性增加有关。研究证明,排便障碍型便秘患者排便时直肠的收缩和感觉功能减弱,肛门括约肌的矛盾性收缩或松弛不充分等排便功能障碍导致排便协同失调。根据排便时的推进力和肛门直肠压力的变化,排便障碍型便秘患者的排便功能障碍可分为4种类型:①排便时能产生足够的推进力,直肠内压力升高,但同时存在肛门括约肌压力的矛盾性上升;②排便时不能产生足够的推进力,直肠内压力不升高,同时存在肛门括约肌压力的矛盾性上升;③排便时能产生足够的推进力,但肛门括约肌不松弛或不完全松弛,肛门括约肌压力未降低;④排便时不能产生足够的推进力,同时存在肛门括约肌不松弛或不完全松弛。2肠道神经肌肉病变根据胃肠道神经肌肉疾病(GINMD)的伦敦分类标准,导致慢性便秘常见的胃肠道神经肌肉病变包括:①神经病变:神经节细胞减少症(伴或不伴退行性神经病变)、肠神经元发育不良B型、淋巴细胞性神经节炎和肠道神经化学信号异常;②肌肉病变:嗜双色性包涵体肌病;③肠道ICC细胞网络异常。2.1慢传输型资金信号检测控制肠道运动的神经系统由内在的肠神经系统和外源性的自主神经构成。研究证明,严重的慢性特发性便秘患者存在选择性自主神经病变,脊髓圆锥、马尾和盆神经损伤所致的慢传输型便秘与盆腔手术和分娩后盆自主神经功能紊乱和失去盆神经的支配有关。相对于经典的根治性子宫切除术而言,保留盆内脏神经的改进手术显著的减少了盆腔手术术后便秘的发生,通过刺激盆副交感神经可显著地改善脊髓损伤相关性慢性便秘患者远端结肠的运动和促进结肠的排空。肠神经系统异常是导致慢性便秘患者的结肠运动功能紊乱的重要病理生理机制,其肠神经系统存在多种类型的肠神经元病变。神经标志物蛋白基因产物PGP9.5是神经元标记物,用免疫组织化学方法研究证明,慢传输型便秘患者结肠的肠神经系统中内环形肌层中PGP9.5阳性细胞数量显著降低,慢传输型便秘患者和获得性巨结肠患者的乙状结肠的固有肌层中的PGP9.5反应性神经元结构显著减少。慢传输型便秘患者结肠肌间神经丛和黏膜下神经丛中bcl-2的表达显著降低,肌间神经丛神经元的凋亡显著增加,肠神经节细胞数量的显著减少与凋亡增加有关;而存在结肠运动异常的样便障碍型便秘患者只有结肠黏膜下神经丛中bcl-2的表达和肠神经元数量显著减少,肌间神经丛bcl-2的表达无明显改变,且肌间神经丛和黏膜下神经丛中凋亡的肠神经元的数量无显著改变。研究证明,慢传输型便秘患者的结肠对乙酰胆碱引起的的收缩反应明显减弱,而肾上腺素引起的松弛反应增强,非肾上腺素能非胆碱能抑制性神经纤维对慢传输型便秘患者结肠的支配明显增强,胆碱能神经纤维数量的减少和非肾上腺素能非胆碱能抑制性神经纤维数量的增加是慢传输性便秘患者结肠运动减弱的重要原因。同时慢传输型便秘患者结肠和回肠末端的环形肌层中的兴奋性神经纤维缺乏速激肽和脑啡肽等神经递质,其速激肽和脑啡肽免疫反应性神经纤维的密度减少。此外,应用荧光原位杂交技术证明部分慢传输型便秘患者结肠的肠神经元具有第1号染色体异倍体,存在明显的染色体异常。神经节细胞减少症可导致慢性便秘。HE染色和用抗神经丝蛋白的单克隆抗体NF2F11标记肌间神经节细胞的免疫组织化学方法研究慢性特发型便秘患者的结肠切除标本,证明其升结肠和降结肠的肌间神经节细胞的数量显著减少。以PGP9.5标记肠神经元,免疫组织化学研究方法证明慢传输型便秘患者结肠的肌间神经丛和外黏膜下神经丛中神经节的密度和大小减少,表现为以寡神经元性神经节细胞减少症为主的中度的神经节细胞减少症。部分慢性便秘患者存在肠黏膜神经缺失和肠神经元发育不良(intestinalneuronaldysplasia,IND)。肠黏膜神经对肠道的蠕动反射、分泌与吸收功能至关重要,直肠黏膜活检证明特发性慢性儿童便秘患者与先天性巨结肠患者都存在肠黏膜神经缺失,特发性慢性儿童便秘患者直肠黏膜神经支配减少,但与先天性巨结肠不同的是特发性慢性儿童便秘患者的直肠活检标本中仍可见肠神经节存在。部分儿童慢传输型便秘患者存在INDB型所致的肠神经系统异常,INDB型可发生在胃肠道的任何部位,以肠黏膜下神经丛的神经节细胞增生形成球状巨神经节的神经节细胞增生症和肠黏膜固有层乙酰胆碱酯酶阳性神经纤维增多为主要病理特点。与先天性巨结肠相似,INDB型患者支配肠道的副交感神经的张力降低,肠道传输时间延长,表现为慢性便秘和严重的假性肠梗阻。随着肠神经系统的发育成熟,INDB型患者肠道黏膜下神经丛神经节细胞增生症和肠黏膜固有层神经纤维的乙酰胆碱酯酶增加等病理改变消失,直肠黏膜活检证明成人慢传输型便秘似乎与肠神经元发育不良无关。2.2肠神经皮质细胞的减少肠神经胶质细胞为肠神经节的支持细胞。肠神经胶质细胞产生的胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和神经营养素(neurotrophin)促进肠神经元的生存和发育,调节肠神经元的表型和基因表达,影响肠神经元的神经化学信号。研究表明,难治性排便障碍型便秘和慢传输型便秘患者的结肠肌间神经丛和黏膜下神经丛的肠神经胶质细胞的数量均显著减少,慢传输型便秘患者的末端回肠肌间神经丛和黏膜下神经丛也有类似的病理改变。感染与衰老是慢性便秘患者肠神经胶质细胞减少的重要原因。肠神经胶质细胞的减少进一步削弱了慢性便秘时因Cajal间质细胞减少而减弱的肠道起搏信号。慢性便秘时肠神经元、Cajal间质细胞及肠神经递质和肠神经胶质细胞的伴随性减少是慢性便秘的关键发病机制,其中肠神经元的退行性改变与肠神经胶质细胞减少时神经营养因子的减少有关。部分慢传输型便秘患者的肠神经胶质细胞还存在染色体异常。2.3各组小鼠肠嗜铬细胞的表达情况慢性便秘患者存在多种肠道神经化学信号异常。5-羟色胺是肠神经系统重要的神经递质,广泛分布于全胃肠道的肠神经元和肠嗜铬细胞内,参与控制胃肠道的感觉、运动和平滑肌张力。研究表明,肠道黏膜5-羟色胺合成和释放增加所致的5-羟色胺信号通路改变与慢性便秘的发生有关。在基础和激活状态下慢性便秘患者肠黏膜色氨酸羟化酶1(TpH-1)的转录水平和5-羟色胺的合成及释放增加,但是肠嗜铬细胞的数量和色氨酸选择性再摄取转运体(SERT)的转录水平没有改变。进一步的研究表明,阿片诱导的便秘患者的肠黏膜5-羟色胺信号没有改变,说明慢性便秘继发于5-羟色胺信号通路的改变,便秘自身不会导致5-羟色胺的合成、释放和信号终止的代偿性改变。胰多肽复合体家族成员肽YY(PYY)调节结肠运动和传输,结肠无力症患者结肠黏膜中强和中等染色的PYY阳性细胞占PYY阳性细胞的比率增加。慢传输型便秘患者近端结肠P物质阳性神经纤维和血管活性肠肽阳性神经纤维密度较低,P物质介导的结肠平滑肌收缩显著减弱,可能是由于上调的速激肽NK,受体的活化所致的抑制性前列腺素释放的增加,但结肠传输和肛门直肠测压实验未能发现缺乏P物质的患者存在结肠传输异常。结肠组织过度表达黄体酮受体所致的结肠平滑肌收缩性G蛋白下调和抑制性G蛋白上调及结肠上皮细胞5-羟色胺信号通路的异常是女性患者慢传输型便秘的重要原因。2.4肠平滑肌疾病2.5肠道运动功能Cajal间质细胞(interstitialcellsofCajal,ICC)起源于间充质干细胞,ICC细胞网络广泛分布于胃肠道的黏膜下层、肌内层和肌间层,位于自主神经纤维末梢与胃肠道平滑肌之间,参与控制胃肠道运动,传递肠神经元的兴奋性和抑制性神经信号,产生节律性的电慢波活动,是胃肠道运动的起搏细胞。胃肠道ICC细胞网络的改变对胃肠道运动功能有着明显的影响,胃肠道ICC细胞的数量、密度和结构改变所致的异常电慢波节律导致多种形式的胃肠道运动功能障碍。研究证明慢传输型便秘患者的乙状结肠c-kitmRNA和c-kit蛋白的表达显著降低,乙状结肠全层c-kit阳性Caja1间质细胞的数量都显著减少,特别是黏膜下层(1CC-SMB)中的Caja1间质细胞几乎完全消失。慢传输型便秘患者存在全结肠Cajal间质细胞容量的显著降低,且结肠Cajal间质细胞和肠神经系统存在伴随性的改变。2.6老年痴呆菌对肠道损伤的机制肠道神经肌肉退行性改变所致的结肠衰老是老年人慢性便秘的重要原因之一。肠道衰老时支配肠道的神经纤维形态结构改变,交感神经和迷走神经纤维出现轴突肿胀等退行性改变,而肠道内脏感觉传入神经的改变较轻,肠肌间神经丛和黏膜下神经丛的肠神经元数量和密度随着年龄增加而减少并逐渐加重,胆碱能神经元明显减少,氮能神经元的改变较不明显,同时伴有肠神经胶质细胞数量的减少。衰老导致肠神经元损伤的机制尚未充分阐明,可能与细胞内钙离子(Ca2+)水平急性上升所致的细胞坏死和凋亡、肠神经元及肠道免疫细胞产生的内源性活性氧(ROS)等自由基随年龄增加、神经营养因子水平降低、细胞信号通路的改变和细胞间的相互作用等因素导致肠道损伤和肠肌间神经丛肠神经元丢失有关。此外,衰老结肠的肠黏膜上皮细胞功能改变导致肠道分泌减少,粪团的含水量降低;结肠平滑肌功能异常,平滑肌细胞L-型钙离子通道电流和Src激酶信号通路异常,平滑肌收缩反应减弱,均是老年人慢性便秘的重要原因。2.7氯离子通道增注激动剂氯离子通道(chloridechannels,CICs)