短链脂肪酸的研究进展

短链脂肪酸的研究进展

短链脂肪酸（scf）主要由纤维、抗凝剂和低聚糖等难以消化的养分组成。肠道疾病（如醋酸和丙酸钠）是由益菌群（如醋酸、丙酸和丁酸）引起的。目前研究发现,SCFA具有调节血糖、与单糖分子杂合进行药物控释等重要作用。在对肠道功效方面,SCFA不仅具有氧化供能的作用,而且还有维持水电解质平衡、抗病原微生物及抗炎、调节肠道菌群平衡、改善肠道功能、调节免疫、抗肿瘤和调控基因表达等重要作用。现将SCFA对肠道主要功效及其机制作一综述,以期为临床营养的实践提供科学依据。1scfa的药效学作用在霍乱发病机制中,由于环磷酸腺苷(cAMP)抑制NaCl吸收导致机体对液体的吸收不良。有学者研究了在升高动物末端结肠cAMP后,采用SCFA干预来观察NaCl吸收情况。电解质流量数据显示,从结肠中分泌的Na+受SCFA刺激而吸收增加,而Cl-分泌也得到部分抑制。其中,结肠中促进分泌的cAMP是由于丁酸的干预而显著减少。因此,刺激Na+吸收的SCFA受cAMP而上调,这可能是霍乱治疗有效的途径之一。Rabbani等在研究中观察到,通过灌注SCFA能显著减少结肠中水分的分泌,其中丁酸减少得最多,其次是丙酸和乙酸。同时,丁酸也能显著减少Na+、K+和Cl-的分泌,而丙酸可减少HCO3-分泌;乙酸能显著抑制Na+和Cl-的分泌,但其抑制K+和HCO3-分泌的程度与对照组无差异。因此,SCFA能减少由CT诱导的兔近端结肠水和电解质分泌,从而维持机体水电解质平衡。在肠道内,由于SCFA的电负性,其吸收意味着质子要穿越结肠上皮细胞进行频繁流动。对这些细胞而言,细胞内pH值(pHi)的有效调节是很有必要的。有学者研究了SCFA对pHi及其调节的影响,并探讨了豚鼠盲肠和结肠黏膜表面细胞涉及pHi调节的机制。结果表明,由于肠道黏膜顶细胞明显的低渗透性,盲肠和结肠黏膜上皮细胞可免遭肠道高SCFA浓度引起的pHi干扰,pHi主要调节机制定位于小肠细胞膜上。2scfa对炎性反应的治疗作用伤寒沙门菌是重要的肠道致病菌,属细胞内寄生菌,可引起伤寒等严重肠道传染病。巨噬细胞是人体主要的吞噬细胞,在许多病原体的清除和破坏中起重要作用。刘婷婷等的研究表明,SCFA作用菌及原菌均能诱导巨噬细胞发生凋亡,并且SCFA组不同时间诱导细胞凋亡率均高于原菌组。因此,SCFA可促进伤寒沙门菌诱导巨噬细胞凋亡、破坏病原菌。进一步的研究发现,通过SCFA来增加肠道沙门菌亚硝酸盐和降低超氧化物歧化酶的量,可能是诱导巨噬细胞凋亡的机制之一。炎症的一个重要特征就是内皮细胞活化,从而使E-选择素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等白细胞黏附分子的表达上调,进而导致白细胞黏附到血管内皮,而后移至组织中。有研究报道,所有种类SCFA均对炎性反应有一定的治疗作用。它们能减少IL-6蛋白从培养器官中释放,但在效能上存在差异,丙酸和丁酸具有等效作用,而乙酸作用较小。Takato等认为,SCFA虽然可以抑制结肠中基质金属蛋白酶的分泌,但在抗炎过程中发挥重要的作用。Milo等研究了添加SCFA的全肠外营养(TPN)对小型猪促炎细胞因子水平的影响后发现,动物小肠中IL-1β和IL-6水平比标准TPN组高,而且回肠中IL-6水平比空肠高,说明添加SCFA的TPN液灌注能增加小型猪小肠促炎细胞因子IL-1β和IL-6水平。在临床实践中,有研究探讨了SCFA灌肠液对慢性辐射性直肠炎的治疗效果,结果表明,5周后SCFA灌肠组病人与对照组比,直肠出血天数以及出血范围显著减少;血红蛋白也显著增加。然而,这些改变在随访6个月后已不存在。因此,SCFA灌肠液能加速慢性辐射性直肠炎的康复,但必须给予持续应用此灌肠液,才能在临床、内镜和组织学检查得到体现。3各组小鼠肠道黏膜细胞增殖的比较盲襻综合征是小肠襻的内容物淤滞、细菌过度繁殖而造成的吸收不良综合征。谭力等建立大鼠盲襻综合征模型,结果发现,实验组血浆SCFA水平随着时间延长而显著上升,在第4周时显著高于对照组,且肠液菌落数4周后达1.1×109/ml。认为盲襻综合征大鼠血浆SCFA水平明显升高,能较好地反映肠液菌群的增殖程度,以达到调节肠道正常菌群平衡的目的。TPN是临床营养支持的重要手段,但其可导致肠黏膜萎缩和肠功能下降。有研究发现,SCFA能维持大鼠移植小肠的黏膜形态,减轻移植肠上皮细胞超微结构的损伤,具有保护肠黏膜机械屏障的作用,并能改善移植肠对氨基酸的吸收能力。丁亚萍等采用30只大鼠在无渣饮食2d后建立TPN和结肠吻合模型,术后第6天留取标本,采用流式细胞术分析结肠黏膜细胞周期,观察其增殖情况。结果表明,化疗组结肠黏膜细胞的增殖指数显著降低,说明添加SCFA的TPN能促进术后化疗大鼠结肠黏膜细胞的增殖。也有研究表明,通过口服或直肠途径给予SCFA能刺激肠道上皮细胞的增殖。Top9u等评价了SCFA对缺血性结肠吻合术康复的影响,结果表明,在局部缺血组和局部缺血+假手术组有明显的腹内粘连;局部缺血组5只动物、局部缺血+假手术组6只动物、对照组和局部缺血+直肠SCFA组各有1只动物出现吻合口裂开。术后第4和第7天,局部缺血组和局部缺血+假手术组平均肠破裂压力显著降低。因此,灌注SCFA能显著改善局部缺血对左半结肠吻合术康复的有害影响。4对scfa抗叶片作用的模拟傅红等以高分化人结肠癌Caco-2细胞为模型,研究三种SCFA(乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐)对细胞增殖、分化和转移的影响。结果发现三种SCFA均可影响人结肠癌细胞的表型,显著延长肿瘤细胞倍增时间,增强癌细胞分化标记物组蛋白酶的表达,并抑制癌细胞的转移,认为SCFA通过抑制癌细胞的增殖、分化和转移而起到抗肿瘤的作用。该研究还表明,不同食物纤维素中所含的脂肪酸盐和不同脂肪酸盐的比率所产生的抗癌效果不同,应提倡摄入高丁酸盐/乙酸盐比率的纤维素饮食,以充分增强SCFA抗结肠癌作用。丁酸在毫摩尔浓度下就能发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化和凋亡的作用,并且还能抑制肿瘤新生血管形成。尽管丁酸能在肿瘤生长过程中发挥抗恶性肿瘤细胞增殖的作用,但对正常上皮细胞的生长是安全的,不会造成不良后果。主要在结肠中表达的钠离子/葡萄糖联合载体基因(SLC5A8)蛋白是Na+偶联的SCFA载体。有研究者报道了转运丁酸的SLC5A8蛋白特征及该蛋白在结肠癌细胞中调节丁酸转运的相关性。结果表明,SLC5A8蛋白转运丁酸是通过Na+依赖的电生理过程。在人类结肠癌、小鼠结肠癌模型和结肠癌细胞株中,蛋白SLC5A8是沉默者。仅在有丁酸参与的情况下,结肠癌细胞中SLC5A8蛋白会重新表达,导致癌细胞凋亡。SLC5A8/丁酸盐诱导凋亡基因表达的变化包括促使凋亡基因的上调和抗凋亡基因的下调。因此,结肠中SLC5A8能通过调节细菌发酵产物丁酸来抑制肿瘤生长。SCFA还可通过调节结肠细胞表型、DNA合成与甲基化和cmyc水平来保护结肠黏膜免遭转化为肿瘤。5scfa对gpra3活性的影响G-蛋白耦合受体41(GPR41)和GPR43是SC-FA在人或动物上皮黏膜细胞和内分泌细胞的受体蛋白,SCFA可刺激回肠和结肠酪酪肽(YY)多肽和5-羟色胺(5-HT)的释放。有研究表明,不同的SCFA及组合对GPR41和GPR43的活性有不同程度的影响。各SCFA对GPR41活性影响的强弱顺序为:丙酸=戊酸=丁酸>乙酸>甲酸;而对GPR43活性影响的强弱顺序则有所不同:乙酸=丙酸=丁酸>戊酸>己酸=甲酸。在SCFA混合物调控组蛋白乙酰化的作用中,丁酸和丙酸存在累加效应,而乙酸则不具备,说明生理浓度的丙酸和丁酸比其单独存在具有更加复杂的生物效能。单独使用丁酸不能上调肠上皮高血糖素原和葡萄糖转运蛋白2(GLUI-2)基因的表达,而SCFA混合物可以上调上述两个基因的表达,表明SCFA间具有协同调控作用。为探讨结肠细胞上负责SCFA活性的候选基因,研究者共分析了SCFA不同表达的30000基因序列,所有的基因通过寡核苷酸芯片来鉴别。其中,