抗抑郁中药的研究进展

抗抑郁中药的研究进展

抑郁是指以显著抑郁、虚弱、活动能力低下、思维和认知功能迟缓为主要临床特征的心境障碍。随着社会的发展,人们生活工作节奏在加快,竞争日益激烈,人们在享受不断提高的物质生活水平的同时也承受着由生活压力加大所导致的越来越大的精神压力,造成情绪低落、厌世、失落、烦躁、沮丧、紧张、抑郁以及情绪和精神失常,使抑郁症发病率不断提高,影响现代人的生活。近几年来抗焦虑、抗抑郁的药物筛选和研究成为了大家非常关注的热点。对于抑郁症的药物治疗,迄今为止尚未研制出一种理想的西药,且西药具有易产生耐药性和副作用明显等缺点,使其临床应用受到限制。传统中医药在抑郁症的治疗用药方面有着丰富的经验和大量古文献记载,讲究辨证施治的原则,多将抑郁症分为肝气郁结、郁久化火、气滞血瘀、心脾两虚、阴虚火旺等若干证型。临床上以疏肝理气解郁为主,分别配用养心安神、补益心脾、滋补肝肾等治法。药物则多以理气、祛痰、安神、开窍、补益心脾等类为主,一般采用复方进行治疗,其特点在于化学成分的多样性及药理作用的多靶点性,可通过多环节起作用,具有协同效应,同时可避免单一环节作用引起的副作用及毒性。因此,研究中药及其复方的抗抑郁作用具有很多优势,国内外在抗抑郁药研制与开发方面越来越重视从传统中药中寻找。目前,中药治疗抑郁症的研究尚处于起步阶段,中药复方治疗抑郁症的研究目前主要集中于临床经验用药,对于单味中药,目前主要集中于临床前实验研究,研究思路及方法均采用现代医学的研究手段。本文从抑郁症的中医病机、治疗抑郁症的单味中药及有效成分、治疗抑郁症的复方等角度入手,对国内外抗抑郁中药的研究现状进行了总结,为开展中药抗抑郁研究提供参考依据。1抑郁症的病机中医学中虽无“抑郁症”之名,但从其发病特点和临床表现看,与中医学的“郁病”、“百合病”、“脏躁”、“癫证”、“失眠”、“善忘”、“惊悸”等所有神志病都可能有一定的联系,并涉及整个“五神脏”系统。历代医家对其病因病机及治疗论述颇多。如汉代张仲景在《金匮要略》中论述了梅核气和脏躁的证候及治疗方药;金元时代,《丹溪心法·六郁》将郁证列为专篇论述,提出气、血、火、食、湿、痰六郁之说,并创六郁汤、越鞠丸等治疗方剂;明代张景岳对郁证的范围进行了论述,将五气之郁称为因病而郁,情志所致称为因郁而病,在治疗上指出:“自古言郁者,但知解郁顺气,通作实邪论治,不无失矣。……盖一曰怒郁,二曰思郁,三曰忧郁。三郁之病变,有虚实之异,治疗亦有扶正祛邪之别”;清代王清任注重血瘀与郁证的关系,指出:“瞀闷,即小事不能开展,即是血瘀”。这些论述为开展抑郁症的现代中医诊治研究奠定了坚实的基础。对于病因病机历代医家论述颇多,其病因病机不外乎:或禀赋不足,调养失和,脏腑气血失调;或大病之后,忧思过度,阴血暗耗,而致心失所养;或情志不调,气机郁滞;或先后天不足,肾亏脾虚,脑失所养。所以,抑郁症的病机在转化过程中可出现因实致虚或因虚致实。但总属虚实夹杂、本虚标实之证,并以脏腑功能受损为本,气滞、血瘀、湿停、痰滞、食积为标。近年来,对于抑郁症的病因病机、辨证分型、治疗方法研究取得了不少进展。部分医家认为抑郁症即等同于中医的“郁证”,病机为肝气郁滞,治疗上多以疏肝解郁为治疗方法。另有医家以“脑为元神之府”为理论基础,提出抑郁症的病位在脑,病变机理为脑神失调的学说。亦有医家提出抑郁症并不等同于“郁病”,并提出该病以肾精亏虚、气机郁滞为基本病机,治疗应予以补肾调气为大法的新学说。也有资料显示,抑郁症病位主要在肝肾,同时兼及心脾,病机以阳气不足、升发无力为主,可出现痰、瘀等病理产物。其中,肾阳亏虚是抑郁症的发病基础,肝阳亏虚、虚气郁滞是抑郁症的发病关键,运用益气助阳中药治疗可取得较好的疗效。2抗抑郁药、有效成分和复方制剂的现代研究2.1抗抑郁药的应用单味药物抗抑郁活性近年来成为研究的热点,如贯叶连翘为代表的具有抗抑郁活性药物的发现,以及现有的抗抑郁化学药的较低的临床疗效及较高的临床复发率,使得国内外在抗抑郁药的研制与开发越来越注重传统药。现代药理研究已经发现许多具有抗抑郁作用的中药药材。棉籽:李云峰等对普通棉籽进行了研究,从中提取得到的总黄酮成分具有很好的抗抑郁作用。银杏:Hemmeter等研究发现,银杏中成分能有效清除自由基,具神经保护作用,能减弱CRH活性,提高抑郁症患者的认知功能,改善非快速眼动相睡眠,有很好的抗抑郁作用。SakakibaraH等报道银杏叶乙醇提取物可显著缩短大鼠FST和小鼠TST的不动时间。Butterweack等发现罗布麻具有抗抑郁作用,可能与提取物中主要的化合物罗布麻甲素有关。巴戟天:崔承彬等从中药巴戟天中分离到具有抗抑郁的作用水溶性的低聚糖,并采用小鼠悬尾、5-HT诱发小鼠甩头、阿朴吗啡诱导小鼠刻板行为等模型综合评价了其抗抑郁作用,抗抑郁效果良好。合欢花:李作平等采用小鼠强迫游泳药理实验对合欢花水提物和醇提物其各种萃取部位进行抗抑郁活性筛选,发现合欢花水提物与醇提物及其石油醚和醋酸乙酯萃取部位,对“绝望行为”动物模型有较明显的抗抑郁作用。柴胡:张峰等对慢性应激抑郁模型大鼠应用柴胡处理,使用高效液相色谱法检测抑郁模型组、柴胡治疗组和正常对照组脑组织中单胺类神经递质及其代谢物含量变化,结果柴胡可降低前额叶5-羟色胺和多巴胺含量,具有抗抑郁作用。石菖蒲:李明亚等进行小鼠尾悬挂试验、大鼠强迫游泳试验,石菖蒲水提醇沉液与水提液一样均能使动物的不动时间显著缩短,两者作用与抗抑郁药氟西汀相当。郁金:韩珍等证明郁金对小鼠抑郁症的强迫游泳模型、悬尾模型和拮抗利血平所致的抑郁症模型均有治疗作用。甘草:DhingraD等报道甘草水提物缩短雄性白化小鼠在FST和TST实验中不动时间的作用,其机制可能为单胺氧化酶抑制作用。葛根:YanB等报道了葛根的乙醇提取物可显著缩短在大脑缺血再灌注(CIR)模型中小鼠FST和TST的不动时间,同时有逆转CIR小鼠海马和纹状体中去甲肾上腺素(NE)和4-二羟苯乙酸(DOPAC)含量降低的作用。2.2抗抑郁作用机制在进行抗抑郁单味中药和复方研究过程中,有不少研究者利用现代的技术对其发挥解郁作用的有效成分或部位进行研究,从中筛选出不少具有抗抑郁活性的单体及成分群。如ButterweckV等从贯叶连翘中分离得到的二蒽酮类化合物金丝桃素(hypericin)伪金丝桃素(pseudohypericin)被认为是贯叶连翘抗抑郁作用的主要成分,并发现金丝桃素对体内三十余种受体及重摄取位点有亲和性,对大脑皮层-受体有显著亲和性,这可能是其抗抑郁作用的基础。ChatterjeeS等也发现间苯三酚类成分贯叶金丝桃素(hyperfoin)呈剂量依赖性抑制大鼠腹腔细胞再摄取5–HT,并能抑制触突体对5-HT、DA、NA、GABA和L-谷氨酸盐的重吸收,这可能与其抗抑郁作用有关。PanX等从串果藤中得到的甘草素(Liquiritigenin,4,7-二羟基双氢黄酮)和异甘草素(Isoliquiritigenin,2,4,4-三羟基查耳酮)对MAO有抑制作用,可作为抗抑郁剂研究。蔡兵等采用小鼠悬尾法、5-羟色胺酸诱发小鼠甩头法、阿扑吗啡诱导小鼠刻板行为法以及小鼠全脑单胺递质含量测定法等,研究了巴戟天中菊淀粉型低聚糖类单体的抗抑郁作用,结果表明,巴戟天中菊淀粉型低聚糖类四种单体成分在不影响小鼠自发活动的剂量下,显著缩短小鼠悬尾抑制模型的不动时间,并兴奋5-羟色胺神经系统,对多巴胺系统有一定影响。TakahiroN等研究表明:人口服厚朴后,以去甲丙咪嗪作为对照,厚朴酚及代谢物二羟基二氢厚朴酚进行小鼠FST,表明厚朴酚和二羟基二氢厚朴酚均具有抗抑郁作用,作用机制可能与γ-氨基丁酸(GABA)功能有关。徐英等研究发现姜黄素可以逆转利血平诱导的小鼠体温下降,增加5-HTP诱导的小鼠的甩头次数,明显拮抗高剂量阿扑吗啡引起的小鼠体温下降,显著增加小鼠脑内5-羟色胺(5-HT)的含量。KongL等从黄连中分离的药根碱(Jatrorrhizine)具有抑制MAO的活性,从而达到抗抑郁作用。陈瑶等研究发现积雪草乙醇提取物能拮抗利合平诱导的跟脸下垂,具有抗抑郁作用,积雪草总苷作为积雪草的主要成分,在低、中、高3个剂量能够显著缩短小鼠强迫游泳不动时间,改善强迫游泳所致小鼠脑内氨基酸含量的失调。周兰兰等研究发现一种从白僵菌代谢产物中提取的生物活性物质(主要含糖类、黄酮类),可剂量依赖性明显缩短小鼠的不动时间,对慢性应激模型小鼠脑组织重线粒体MAO-A、B活性有明显抑制作用,能提高小鼠脑组织NE、5-HT、5-HIAA、DA含量。2.3抗焦虑、抗抑郁中医理论认为,抑郁症是以“悲”和“愁”为突出的心境体验,其病机当在心气不足与肝气不舒两个方面。根据辨证施治的原则,临床上以疏肝理气解郁为主,分别配用养心安神、补益心脾、滋补肝肾等治法。药物则以理气、祛痰、安神、开窍、补益心脾等类为主,以中药复方应用最广泛。目前中药治疗抑郁症的研究仍处于起步阶段,中药复方治疗抑郁症的研究目前主要集中于古方和临床经验用药的发掘,从中寻找抗抑郁活性成分,并探讨其构效关系的研究。柴胡疏肝散:由醋炒陈皮、柴胡,川芎、麸炒枳壳、芍药、炙甘草、香附等药组成。该方具有调和气血,化痰解郁,镇惊安神之功,在临床上广泛应用,尤其用于抑郁症的治疗,被认为是最适合的古方之一。朱清静等研究发现,柴胡疏肝散能明显降低慢性束缚应激性肝郁证模型大鼠的促肾上腺皮质激素和β-内啡肽水平,使大鼠下丘脑β-内啡肽阳性细胞的表达减少,并降低大鼠血浆β-内啡肽水平,对不良情绪有一定的预防作用。孟海彬等采用小鼠强迫游泳、悬尾、高剂量阿朴吗啡拮抗、利血平拮抗、5-羟基色胺酸(5-HTP)诱导甩头等抑郁动物模型,观察柴胡加龙骨牡蛎汤的抗抑郁作用,结果本方能显著缩短小鼠游泳不动时间,显示了较强的抗抑郁作用,它能增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数,提示柴胡加龙骨牡蛎汤的抗抑郁作用与阻断中枢5-HT、NA等单胺类递质的重摄取有关。逍遥散及丹栀逍遥散:宋《太平惠民和剂局方》逍遥散由柴胡、当归、白芍、茯苓、白术、甘草组成,具有疏肝解郁、健脾和营、养血调经之功。《校注妇人良方》丹栀逍遥散在此基础上添加丹皮、栀子。王静怡等对古方逍遥散作了抗焦虑和抗抑郁的药理研究,用小鼠爬梯法进行抗焦虑试验,结果逍遥散有减少运动的作用,但抗焦虑效果不及地西泮;用小鼠悬尾法和大鼠未预知的长期应激刺激法进行试验,发现逍遥散抗慢性抑郁的作用,与丙咪嗪相似,结果提示逍遥散具有抗焦虑和抗抑郁作用。徐志伟等采用自主活动、小鼠悬尾实验及强迫游泳等方法,初步观察了逍遥散和丹栀逍遥散有关抗抑郁的神经药理学作用,发现两方均有较好的抗抑郁作用,但其具体作用机制还有待进一步研究。越鞠丸:出自金代朱丹溪的《丹溪心法》,为治疗郁证代表方,由川芎、苍术、香附、神曲、栀子等药组成。蒋麟等研究发现越鞠丸可能通过增加海马脑源性神经营养因子的表达发挥其抗抑郁作用。阎东升等观察越鞠丸对慢性轻度不可预见性的应激抑郁(CUMS)小鼠模型的影响,发现越鞠丸能有效改善抑郁症模型小鼠自主活动减少、易受激惹等表现,其治疗抑郁症的机理与升高抑郁症模型小鼠脑组织中的5-HT含量,降低血浆皮质醇含量有关。甘麦大枣汤:由甘草、小麦、红枣组成的甘麦大枣汤为汉代张仲景《金匮要略·妇人杂证脉证并治》方。在此基础方剂上添加黄芪、郁金、香附、甘松、石菖蒲、升麻、黑附子以十味药组成加味甘麦大枣汤。甘麦大枣汤以甘草润燥缓急,小麦养心安神,大枣补中益气,其治在“心”。张学礼等以孤养加慢性不可预见性中等刺激所致抑郁症大鼠为模型,探讨甘麦大枣汤及其加味方对抑郁症大鼠行为学及皮层单胺类神经递质的影响,结果显示甘麦大枣汤及其加味方能够纠正抑郁症模型大鼠行为学变化,但不同加味药在作用方式上可能不同。半夏厚朴汤:为汉代张仲景《金匮要略》方,由半夏、厚朴、茯苓、生姜和苏叶等药组成,是治疗痰气郁结型郁证(俗称“梅核气”)的经典名方,临床上多用于治疗抑郁症。程林江等观察半夏厚朴汤对慢性应激抑郁模型大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的影响,结果显示半夏厚朴汤能够降低下丘脑CRH、血浆ACTH及血清CORT的表达,其抗抑郁作用机理与抑制HPA轴功能亢进有关。解郁丸:是在逍遥散和甘麦大枣汤等古方的基础上研制而成的新制剂,由柴胡、当归、白芍、茯苓、百合、郁金、合欢、甘草、小麦、大枣等药材组成,具有疏肝解郁养心安神调理情态的功效。施桂兰等通过观察解郁丸对慢性应激抑郁大鼠行为,以及HPA轴和免疫系统的影响,探讨其可能的抗抑郁机制,结果显示中、高剂量的解郁丸可增加慢性应激大鼠的糖水消耗量(P<0.001),同时降低肾上腺指数(P<0.001),缓解胸腺萎缩(P<0.01),低、中、高剂量的解郁丸可以翻转血清促肾上腺皮质激素、皮质酮、白介素-lβ和肿瘤坏死因子-α的水平(P<0.05,P<0.01,P<0.001),提示解郁丸的抗抑郁作用可能与逆转慢性应激大鼠HPA轴和免疫功能紊乱有关。醒脾开郁方:由木香、香附、藿香、白豆蔻等药组成。郭静等研究表明醒脾开郁方可明显升高慢性应激抑郁模型大鼠海马及皮层5-HT,降低海马DOPAC、HVA含量,并降低海马DOPAC/DA、5-HIAA/5-HT和皮层5-HIAA/5-HT,提示醒脾开郁方通过降低海马和皮层5-HT及DA的代谢,相对升高海马5-HT、DA及皮层5-HT含量而发挥抗抑郁作用。其他:郑日新等研究发现救肝开郁汤(由白芍、白术、白芥子、柴胡、当归、茯苓、陈皮、甘草等药组成)对焦虑、体重、日夜变化、睡眠障碍和绝望感的疗效达“显效”水平,对抑郁症部分靶症状群的疗效显著。尾崎哲等探讨了小建中汤(由桂枝、芍药、胶饴、炙甘草、生姜、大枣等药组成)的抗抑郁作用,考察诊断为轻-中度抑郁情绪同时伴有食欲不振的患者的各种精神症状的作