紫色脂肪组织bo的代谢与代谢

紫色脂肪组织bo的代谢与代谢

肥胖是一个全球问题。据2009年-2010年的全国健康和营养调查显示有33%的美国成年人超重,36%为肥胖。而肥胖人数在发展中国家亦快速增长。全球目前有超过15亿的超重和肥胖人口,预计到2030年超重人群将增加到21.6亿,肥胖人群将增加到11.2亿。肥胖和高脂血症患者多余的脂肪聚集是2型糖尿病和心血管疾病的危险因素。在这些人群中,使体质量正常化成为一个新的挑战。然而,目前的治疗策略并不能有效的降低肥胖的流行,也不能有效减少肥胖相关疾病的发病率和死亡率。因此,必须寻找有效的措施减轻体质量及降低血脂水平。近年来在成年人体内发现有功能的棕色脂肪组织(BAT)给人类治疗肥胖带来了新的希望,研究发现通过激活肥胖和高脂血症患者的BAT使其产热可能成为降低甘油三酯和治疗肥胖的一个有效方法。1有色脂肪细胞的组成人类脂肪细胞来源于骨髓间充质干细胞,棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞起源于同一个细胞系。然而,Enerbäck的研究发现棕色脂肪细胞起源于肌源性因子5(Myf5)阳性前体细胞,而白色脂肪细胞起源于Myf5阴性前体细胞。Seale等发现棕色脂肪细胞的前体细胞可转化为骨骼肌细胞,且骨骼肌成纤维细胞也可转化为棕色脂肪细胞。棕色脂肪细胞除了缺乏收缩性,有很多特点与肌细胞相似,如都是以脂质的消耗而不是储存为特点,且由交感神经系统支配,含有丰富的线粒体,促进适应性发热作用等。表明棕色脂肪细胞和肌细胞有相同的起源。BAT主要由棕色脂肪细胞组成,其细胞较小,细胞核位于中央,周围包绕许多小脂滴,线粒体大而丰富。细胞间有丰富的毛细血管和大量的交感神经末梢纤维分布,丰富的线粒体和血管使脂肪组织呈现棕色。人体内棕色脂肪细胞有两种分布形式:一种散在分布于白色脂肪组织中;另一种主要以BAT的形式分布在颈部、锁骨上、肩胛区和腹腔大血管及肾周等部位。2权利义务活动对小体细胞中cat的调节BAT的主要功能是以产热的方式调节体内能量代谢。其产热形式分为两种:非战栗性产热(NST)和食物诱导性产热(DIT)。NST是指恒温动物体内由骨骼肌以外的代谢过程所产生的热能;通常在低温时,不通过战栗产生。而DIT是指在消化、吸收食物时能量被消耗的过程中所产生的热能。BAT产热活动主要受去甲肾上腺素和交感神经系统的共同调节。当中枢神经系统受到寒冷刺激时,交感神经末梢释放的去甲肾上腺素作用于棕色脂肪细胞的β3肾上腺素能受体,使细胞内cAMP的合成增加,后者激活蛋白激酶A,将棕色脂肪细胞中的甘油三酯分解为脂肪酸。棕色脂肪细胞中的脂肪酸通过肉碱酯酰转移酶途径转运入线粒体中并被氧化。在白色脂肪细胞中,氧化与磷酸化是偶连的,即氧化过程中电子传递链把H+从线粒体基质泵出到线粒体内膜外,使线粒体内膜外的H+浓度大于线粒体基质内,从而产生H+跨线粒体内膜的势能,该势能可以驱使H+通过三磷酸腺苷(ATP)合成酶流回线粒体基质,同时H+流动返回所释放的能量使ATP合成酶催化二磷酸腺苷(ADP)与磷酸根(Pi)偶联生成ATP。而棕色脂肪细胞线粒体内膜有解偶连蛋白1(UCP-I)的存在。UCP-1在线粒体内膜上有特殊的专用通道,使电子传递链泵出的H+直接通过该通道流回线粒体内,导致跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失,不会产生H+跨线粒体内膜的势能,故ADP不能在ATP合成酶催化下进行磷酸化形成ATP,物质氧化与ATP生成脱偶联,减少了ATP合成。最终BAT把能量直接以热量的形式散失而不生成ATP,即通过解偶联作用消耗脂肪产生热量,因此BAT是消耗能量的组织,激活BAT可增加能量支出,具有潜在的抵抗肥胖的作用。BAT的生成受很多因素调节。Dlaskoua等研究发现骨形态发生蛋白7(BMP7)是前体细胞分化为棕色脂肪细胞的关键因子之一。Tseng等发现BMP7基因敲除的大鼠在出生时与同窝出生的野生型相比,出现了肩胛间BAT体积有50%~70%的降低,并且伴随着UCP1蛋白表达显著降低或者完全消失。另有研究发现PRDM16(一种含PR域16的蛋白)可诱导鼠类白色脂肪的前体细胞和白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞分化。相反在棕色脂肪细胞中敲除PRDMl6基因可使该细胞的特征性基因表达量下降,可失去棕色脂肪形态并向骨骼肌分化。而且,基因敲除PRDM16小鼠,其BAT在胚胎期第17天表现出产热有关基因表达下调和肌肉特异性基因表达增加。表明PRDM16是调节棕色脂肪细胞分化的另一个关键因子。3正电子发射计算机断层显像技术BAT在新生儿体内含量丰富,可帮助其在寒冷环境下生存。与成年人相比,新生儿在维持体温方面存在许多劣势,如体表面积和体积之比较高且头部表面积较大导致热量散失更快。此外新生儿肌肉组织少,因此战栗性产热受到限制。所以新生儿主要依赖BAT的NST来保持体温的恒定。出生几个月之后,随着体表面积-体积比的下降,人体对活性棕色脂肪细胞的需求下降,到了成年期,体表面积-体积的比值与新生儿期相比下降至1/2左右。以往的观点认为BAT在成年人体内基本不存在,也无任何生理意义。直到1972年,Heatom纳入52例受试者的解剖学实验证实了BAT存在于人类生命的各个阶段,且随着年龄的增长含量降低。但是该研究未证明成年人体内的BAT是否具有代谢活性。近期研究表明成年人体内存在具有代谢活性的BAT。Virtanen等用正电子发射计算机断层显像技术(PET)发现5例健康妇女暴露于寒冷环境中时宫颈旁和锁骨上的BAT葡萄糖摄取率增加。研究者获得了其中3例妇女的BAT活检标本,检测了UCP1的信使RNA和蛋白表达水平后证明成年人体内存在BAT,且具有摄取葡萄糖的功能。MarkenLichtenbelt等研究纳入了24例健康男性,分别暴露于热中性环境(22℃)和寒冷环境(16℃),用葡萄糖类似物氟[18F]脱氧葡萄糖(18F-FDG)作为示踪剂结合正电子发射计算机断层显像技术与X射线断层显像技术来检测BAT的活性。结果显示,当暴露于寒冷环境时,在23例受试者身上检测到有活性的BAT,而在热中性温度环境时并未检测到BAT,且超重和肥胖受试者BAT摄取葡萄糖的活性低于消瘦者(P=0.007)。该研究发现体质量指数(BMI)和体脂百分数与BAT的质量和活性成负相关,而静息代谢率与BAT的质量和活性成呈正相关。最近一项研究检测了260名受试者上半身的BAT的质量和活性,发现BAT活性和质量在女性和年轻人较男性和年老者高。而且,BAT的活性和质量仅随着女性年龄增长轻度下降,而在男性下降更明显。目前还不清楚BAT的活性下降是肥胖和老年人体质量增加及脂代谢紊乱的原因还是结果。此外,上述人体研究仅仅检测了BAT对葡萄糖的摄取,但是葡萄糖的摄取可能不是测定BAT活性最好的标记。因为在人类寒冷刺激后其他能量的摄取可能更重要,如脂肪酸。肥胖时由于胰岛素抵抗,BAT摄入葡萄糖的功能受损,这将导致肥胖患者通过PET-CT检测到的葡萄糖信号减少,不能完全代表BAT的含量。因此,是否肥胖个体BAT的含量较少目前还不清楚。4脂肪酸的运输和储存以往的只有肝细胞和巨噬细胞才会摄取和处理富含甘油三酯的脂蛋白(TRL),但Bartelt等发现与饲养于22℃的大鼠相比,暴露于4℃、24h后大鼠BAT摄取和处理TRL的量增加10倍,同时发现大鼠暴露于4℃的环境中过夜后,食物中50%的TRL进入了BAT,表明BAT也能够摄取血中的TRL。BAT摄取血液中TRL的确切分子机制也受到研究者的关注,目前研究认为,在血流中,甘油三酯由TRL运输,TRL被与内皮结合的脂蛋白脂酶(LPL)处理后释放出脂肪酸,脂肪酸迅速通过棕色脂肪细胞表面的脂肪酸转运蛋白(FATP)、清道夫受体CD36进入棕色脂肪细胞。BAT摄取的脂肪酸进入棕色脂肪细胞后,可被脂肪酸结合蛋白3(FABP3)运输进入线粒体通过解偶联蛋白1产热或者再酯化为甘油三酯储存于脂滴中,动物研究发现表达于BAT的FABP3在寒冷耐受中起重要作用。FABP3缺乏的大鼠暴露于4℃的环境中4h且禁食时很快失去了中心体温。表明FABP3在BAT高效处理棕色脂肪细胞中的脂肪酸过程中必不可少。当BAT活性增加时,储存于棕色脂肪细胞脂滴中的甘油三酯可被脂肪甘油三酯脂肪酶分解后释放出脂肪酸,脂肪酸被运输进入线粒体产热或者进入细胞核内促使UCP1和PPAR–γ的共同激活物1a(PGC-1a)等基因的表达增加,而UCP1和PPPGC-1a可激活BAT的活性。甘油三酯脂肪酶(ATGL)的缺乏导致严重的寒冷不耐受和BAT表达的降低。Huang的研究表明脂肪酸自身的激活可显著增加UCP1的亲和力导致解偶联作用的增加。而脂肪酸还能通过环加氧酶2-依赖的通路调节BAT的质量。以上研究表明BAT能够清除体内过多的脂肪,进入BAT的脂肪酸能够诱导BAT的活性和质量,因此脂肪酸既是BAT产热的底物,又是BAT的激活剂。5对类质构和种Virtanen等对健康成年人进行18F-FDG结合PET-CT扫描,以其中1例受试者的数据进行估计,其锁骨上的BAT为63g,如果这些BAT完全活化,每年能消耗4.1kg体质量。另有研究估计若充分活化,则约50gBAT所消耗的能量相当于成年人每天能量消耗的20%,因此使白色脂肪组织转化为BAT或者预防BAT随着年龄和肥胖程度的增长而减少可成为治疗肥胖的新方向。寒冷环境或者交感神经激活的刺激,甲状腺轴活性的增加均可使BAT活性增加。另外增加BAT活性和质量的方法还包括BAT的移植,或非BAT祖细胞分化为棕色脂肪细胞。在人类,长期寒冷的暴露可提供一个简单的方法来刺激BAT产热能力,然而每个个体对寒冷暴露激活的产热能力是不同的,而且环境温度的降低对于大部分人来说是不能耐受的,人们会通过增加衣物使其得到代偿。目前动物研究表明BMP7和PR结构域家族的第16个成员(PRDM16)在脂肪细胞分化中起重要作用。皮下白色脂肪组织转基因表达PRDM16可以避免鼠发生代谢性疾病。另一方面,BMP7可以诱导存在于骨骼肌和皮下白色脂肪组织中的棕色脂肪细胞前体分化为棕色脂肪细胞。总之,这些研究表明PRDM16和BMP7能够作为分子靶点使BAT的量增加或者诱导其他组织中的棕色脂肪细胞的前体细胞分化,提示药物干预这些通路可为肥胖的治疗提供靶点。虽然目前还不清楚在人体内上调PRDMl6或BMP7的表达是否能增加BAT的量和(或)代谢活性以及有无副作用。但有研究正在观察人体脊髓植入BMP7是否可激活BAT而使体质量减轻。所以,尽管关于BAT的研究取得一些进展,但仍有很多问题有待明确:人体内BAT的确切含量是多少?BAT在能量平衡中的确切作用是什么?BAT