Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机III期临床研究 CheckMate 057试验结果

Nivolumab对比多西他赛治疗

晚期非鳞非小细胞肺癌的随机III期临床研究：

CheckMate057试验结果PhaseIII,RandomizedTrial(CheckMate057)ofNivolumabversusDocetaxelinAdvancedNon-squamous(non-SQ)CellNon-smallCellLungCancer(NSCLC)LAB109LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109背景晚期非鳞NSCLC患者含铂双药化疗进展后治疗选择有限。多西他赛二线治疗非鳞NSCLC历史数据为:中位OS8~10.4月;

ORR:8.9~14.5%Nivolumab,是一种完全人源化的IgG4PD-1抗体,对于NSCLC不同组织学类型具有持久的抗肿瘤活性及可控的安全性在III期研究CheckMate017中Nivolumab显示对于晚期肺鳞癌患者具有OS获益该项全球随机III期研究旨在评估Nivolumab对比多西他赛用于含铂双药化疗失败后的晚期非鳞NSCLC患者的疗效及安全性LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109Nivolumab作用机制肿瘤浸润淋巴细胞表面PD-1的表达与其细胞因子生成减少以及效应功能降低有关Nivolumab与T细胞表面的PD-1结合，从而阻断PD-L1/PD-L2触发的免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能。LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109CheckMate057（NCT01673867）试验设计主要研究终点：OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量(LCSS)IIIB/IV期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于PD-L1检测ECOGPS0-1既往1次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗a允许ALK易位或EGFR突变已知的患者

既往接受TKI治疗N=582Nivolumab3mg/kgIVQ2Wn=292多西他赛75mg/m2IVQ3Wn=290直至疾病进展或不可耐受的毒性反应分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数(二线vs三线)通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST1.1进行评估LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109随机1:1统计学考量最终分析所需事件数,n中期分析计划事件数,n(%)数据锁库时事件数,n(%)中期分析证实优效性的临界值442380(86%)413(93%)P<0.0408分段混合分布模型被用来解释mOS9.8个月对比8个月的非等比例的风险比需要442例死亡事件来确保90%的效力和5%的I类错误发生率；在发生380例死亡事件（占总死亡事件86%）后进行一次中期分析由独立数据监督委员会监督安全性及疗效确保OS分析结果符合预先设定的统计显著性边界,且一致认为nivolumab组OS优于多西他塞组LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109基线特征Nivolumabn=292多西他赛n=290中位年龄，岁(范围)≥75岁,%61(37,84)764(21,85)8男性,%5258吸烟状态,

%

正/曾吸烟

不吸烟79207821ECOGPS,a%0129713367既往接受维持治疗,%4238既往全身治疗次数,

b,c%1288128911EGFR突变型,%1513ALK阳性,%43基线PD-L1表达

可量化(%评估患者)≥1%≥5%≥10%

不可量化(%随机患者)5341372155383523LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB10978%(455/582)随机患者的肿瘤标本PD-L1表达可量化—基线PD-L1表达量在两组之间均衡a多西他塞组有1例患者ECOGPS=3,b疾病晚期/转移/复发后接受治疗的次数,c1例患者既往接受过1次新辅助治疗主要研究终点:OSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109图：LAB109-1预设亚组OS分析LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109图：LAB109-2所有随机化患者：Nivolumabn=292;多西他塞n=290ORRNivolumab(n=292)多西他赛

(n=290)ORR(95%CI)19%(15.24)12%(9.17)比值比(95%CI)P值a1.72(1.1,2.6)0.0246最佳缓解,%CRPRSDPD

无法确定118254411<112422916中位至缓解时间,b月(范围)2.1(1.2,8.6)2.6(1.4,6.3)中位缓解持续时间,b

月(范围)17.2(1.8,22.6+)5.6(1.2+,15.2+)持续缓解,c%5214根据RECIST1.1,Nivolumab组有71例患者(24%)

PD后继续治疗16例患者观察到非常规的获益(未记录在最佳缓解中)+代表删失值LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109a根据双侧分层Cochran-Mantel-Haenszel检验b所有缓解患者结果(nivolumab:n=56;多西他塞:n=36)c

最后一次肿瘤评估时仍持续缓解PFSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109图：LAB109-3OS:根据PD-L1表达LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109图：LAB109-4OS和PFS风险比:根据PD-L1表达LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109图：LAB109-5ORR:根据PD-L1表达ORR,a%中位缓解持续时间,

月(95%CI)PD-L1表达量Nivolumab多西他赛比值比(95%CI)交互检验P值Nivolumab多西他赛≥1%<1%31123.2(1.6,6.7)0.001916.0(8.4,NE)5.6(3.0,5.7)9150.6(1.6,6.7)18.3(4.2,NE)5.6(4.2,9.9)≥5%<5%36133.8(1.7,9.0)0.002016.0(8.4,NE)5.6(3.0,7.0)10140.7(0.3,1.6)18.3(5.5,NE)5.6(4.2,7.1)≥10%<10%37134.1(1.8,10)0.002116.0(6.9,NE)5.6(1.6,6.2)11140.8(0.4,1.7)18.3(7.5,NE)5.6(4.2,7.1)无法量化1397.3(2.2,NE)6.6(2.8,14.2)无论PD-L1是否表达以及表达量的高低，nivolumab组中位缓解持续时间较多西他塞组更长aCR+PR评估采用RECIST1.1标准。疾病缓解要求被确认(研究者评估)NE=未评估LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109治疗及安全性汇总Nivoloumab(n=287)多西他赛(n=268)中位治疗周期(范围)6(1,52)4(1,23)相对剂量强度,≥90%8366继续接受治疗患者,%150后续接受全身治疗患者,%4250任何级别3-4级任何级别3-4级治疗相关AE,%69108854治疗相关SAE,%752018治疗相关AE导致治疗中止,%54157治疗相关死亡,%0b<1ca数据锁库时无5级不良事件报告;数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;b1例死亡事件归因于nivolumab(脑炎),与数据锁库后nivolumab使用改变有关

c多西他赛组1例患者因为药物毒性死亡(4级发热性中性粒细胞减少)LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109治疗相关AE(发生率≥10%)Nivolumab(n=287)多西他赛(n=268)任何级别,%3-4级,a%任何级别,%3-4级,a%总体69108854乏力161295恶心121261食欲下降110161无力10<1182腹泻81231外周水肿3010<1肌肉疼痛2<1110贫血2<1203脱发<10250中性粒细胞减少<103127发热性中性粒细胞减少001010白细胞减少00108a数据锁库时无5级不良事件报告;数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109治疗相关AE(特别关注)Nivolumab(n=287)多西他赛(n=268)任何级别,%3-4级,a%任何级别,%3-4级,a%内分泌,%

甲状腺功能低下7000胃肠,%

腹泻81231肝脏功能,%ALT升高AST升高330<111<10呼吸,%

肺炎31<1<1皮肤,%

皮疹

瘙痒

红斑981<100314000超敏反应/输注反应,%

输注相关反应303<1特别关注AE：与免疫反应潜在相关的不良事件，需要密切关注或干预包括发生率≥2.5%不良事件a数据锁库时无5级不良事件报告;数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109总结Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂—死亡风险下降27%

(HR=0.73;P=0.0015)与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR(P=0.0246)PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolum