以薯皂素为原料合成妊娠双烯醇酮醋酸酯的研究

以薯皂素为原料合成妊娠双烯醇酮醋酸酯的研究

妊娠二甲醇（以下简称二甲醇）的化学名字为5。16-基-3'醇-20-3'醋酸酯。它是合成甾醇的重要手段。它用于合成甾醇、抗炎药、抗炎素等药物。文献报道的合成原料主要有茄次碱、薯蓣皂素2种。我国薯蓣皂素产量大,在黄姜、串地龙等植物中均有质量分数为2%以上的含量,各生产厂家一般以薯蓣皂素为原料,经开环反应得到中间产物假薯蓣皂素醋酸酯,氧化得产物二酮化合物,继而回流水解生成产物双烯。合成路线如图1。工业生产双烯的平均收率为72%～74%。国外已有文献报道了78%～80%的总收率。由于生产成本高,利润微薄,如何提高双烯的收率成为一个亟待解决的问题。为此,作者对双烯的合成工艺进行研究。在建立中间产物假薯蓣皂素醋酸酯和双烯的液相色谱分析方法的基础上,作者将3步合成反应分为开环、氧化和水解2部分进行研究,得到了优化的反应条件,双烯产品总收率达到82.3%,为工业生产的改进提供了借鉴。1实验1.1乙酸酐、ar薯蓣皂素(宁乡医药化工总厂),工业品,w(薯蓣皂素)=95.18%;乙酸酐(广东台山化工厂),AR;铬酸酐(长沙市延风化学试剂厂),CP;冰醋酸和醋酸钠(广东台山化工厂),均为CP。WRS-1型数字熔点仪(上海物理光学仪器厂);CR-3A型高效液相色谱仪(日本岛津公司)。1.2冰醋酸的开环氧化和水解反应妊娠双烯醇酮醋酸酯的合成分4步进行:(1)开环反应(中间体假薯蓣皂素醋酸酯的合成)将50g薯蓣皂素(0.199mol)、乙酸酐75mL、冰醋酸25mL投入0.5L高压釜,密封后开动搅拌,在30min内升温至160℃,在此温度下反应9h,压力为176.4～196kPa,高压釜出料急冷至室温,得到开环反应液152.8g,收率为94.6%(HPLC外标法)(文献值:收率92%)。(2)氧化反应在装有电动搅拌器、温度计和滴液漏斗的500mL三口瓶中,加入开环反应液152.8g和冰醋酸100mL,置于0～5℃的冷水浴中,滴加由22gCrO3(0.22mol)、15g醋酸钠(0.11mol)和40mL水配成的同温氧化剂溶液反应1h。(3)水解反应将氧化后的反应装置置于接有调压器的电热锅内,装置回流冷凝器。开动搅拌,逐渐加热至反应液沸腾,回流水解1.4h后收集到水解液323.8g,氧化和水解2步反应的收率为88.2%(HPLC外标法)。(4)分离将水解液减压蒸馏回收冰醋酸,蒸馏釜液用环己烷萃取,萃取液用60℃的热水(200mL×3)洗涤,除去残留的冰醋酸。减压蒸除萃取剂环己烷,用适量乙醇洗涤固体产物,再减压蒸除环己烷,粗产品在无水乙醇中重结晶,真空抽滤、干燥后得白色固体33g,产品收率82.3%,熔点169.1～172.2℃(文献值:167～172℃,收率80.2%)。2结果与讨论2.1开环反应的时间固定50g薯蓣皂素(0.199mol)、乙酸酐75mL、冰醋酸25mL的用量,分别在160、170、180℃下反应不同的时间,考察反应温度和时间对收率的影响,结果见表1。表1表明,随着反应时间的增加,收率逐渐增加,反应时间过长,收率则呈下降的趋势。这说明开环反应存在着最佳反应时间。反应温度升高,反应速度加快,但收率不如160℃反应的结果好,高温可能有利于某种副反应的发生。在160℃反应9h是比较适宜的反应条件,收率可达到94.6%。2.2假薯皂素醋酸酯ncro3的制备工艺在保持其他反应条件相同的情况下,对氧化剂加入量的影响进行了考察,结果见表2。表2说明,当n(假薯蓣皂素醋酸酯)∶n(CrO3)=1∶1、1∶1.5时,生成二酮化合物的反应进行得不完全,收率很低。当该比达到1∶3时,收率反而下降。这可能是因为CrO3的氧化性很强,反应液中氧化剂的浓度相对较高时,副反应增多。n(假薯蓣皂素醋酸酯)∶n(CrO3)=1∶2.2较适宜。2.3氧化反应温度对收率的影响保持其他反应条件相同,考察了氧化反应温度对收率的影响,结果见表3。表3表明,当氧化反应在较高的温度下进行时,由于CrO3的强氧化性,副反应增多,收率偏低。该氧化反应是放热反应,降低温度有利于产物的形成。但反应温度低于0℃时,反应溶液很容易结块,造成反应不均匀而使收率下降。因此,适宜的氧化反应温度为0～5℃。2.4反应时间对反应收率的影响氧化剂溶液滴加时间对收率的影响,见表4。由表4可见,氧化剂溶液滴加时间比较短时,反应收率不高。这可能是因为在较短的时间内滴加完氧化剂溶液,反应液中氧化剂的浓度相对较高,由于CrO3的强氧化性,相应的副反应增多而使收率降低。滴加时间过长,反应收率也下降。氧化剂溶液的滴加时间控制在1h比较适宜。2.5解液取样分析开环反应液氧化反应后升温回流水解,按时间间隔对水解液取样分析,结果见表5。随着水解时间的延长,收率逐渐增大,但过长的水解时间则带来副反应的发生,使得收率有所下降。适宜的水解时间在1.5h左右。3氧化-水解双环cro3的制备薯蓣皂素与醋酐、冰醋酸在高压釜中160℃的温度下反应9h,中间产物假薯蓣皂素醋酸酯的收率达到94.6%。CrO3按n(假薯蓣皂素醋酸酯)∶n(CrO3)=1∶2.2的量比与醋酸钠和水配制成氧