高效液相色谱法测定头孢泊酯的合成

高效液相色谱法测定头孢泊酯的合成

0合成实施头孢类药物氨基乙醇酸乙酰胺（cpdx-pr），化学名（6r，7r）-7[2-氨基二胺-4）-2-z-氨基二胺-4-羧甲基-3-甲基-4-乙酰胺-4-羧甲基-3-甲基-4-羧甲基-4-羧甲基-羧甲基-乙醇，日本三共七共公司开发，1989年在日本上市。作为口服第三代头孢霉素,抗菌活力强,抗菌谱广,毒性低,已成为备受关注的新的口服头孢类药物之一。以7ACA为起始原料,经三步反应合成了头孢泊肟酯。反应起始原料容易得到,工艺相对简单,更适于工业生产,总收率23.8%,最终产物高效液相色谱含量达90%.1核磁共振光谱测定BrukerIFS-55型红外分光光度计,UV2201型紫外光谱仪,BrukerARX-300型核磁共振光谱仪,岛津液相质谱仪。试剂为化学纯及分析纯。2合成路径2.12-2-胺基-4-硫醇-z-甲氧胺基乙酸的制备2.1.1-甲氧亚胺基-3-丁酮酸乙酯的合成9.4g(0.13mol)亚硝酸钠溶于26mL水,然后加入13.1g(0.1mol)乙酰乙酸乙酯。搅拌下,滴加浓硫酸3.8mL和水30.0mL的混合液。搅拌下反应2h.用NaOH控制pH在5～10之间。然后加入碳酸钠20.1g,甲醇25.8mL,水25mL.保温10～20℃,滴加硫酸二甲酯13g(0.18mol),反应2.5h.用乙酸乙酯120mL分3次提取。水洗酯层,干燥,蒸去溶剂得到17.1g的2-甲氧亚胺基-3-丁酮酸乙酯。把2-甲氧亚胺基-3-丁酮酸乙酯溶于二氯甲烷。40～45℃滴加溴54.54g(0.092mol)和二氯甲烷10.6mL的混合液。加完回流1～2h.将蒸出的油状物溶于10mL乙醇中,20～25℃缓慢滴加到硫脲6.92g(0.092mol)的24mL乙醇溶液中。15～20℃搅拌2h,倒入冰水中。滴加2mol/L的NaOH溶液。析出固体,抽滤,水洗,干燥,得淡黄色固体12.5g,熔点163～165℃.2.1.2-氨基苯磺酸盐的制备把2.1.1得到的固体加入到60mL的95%乙醇中,15℃以下滴加4%的NaOH溶液50mL,25～30℃保温15～20h.降温至20℃,用4mol/L盐酸把pH调至5～7,减压蒸馏。冷却到20℃,滴加4mol/L盐酸把pH调至3～4,抽滤,得粗品。粗品加入25mL水中。20℃以下滴加4%氢氧化钠使之溶解。加活性碳25℃脱色3h,抽滤。滤液中滴加4mol/L盐酸把pH调至3～4,抽滤,水洗,干燥,得到7.8g的2-(2-胺基-4-噻唑)-Z-甲氧亚胺基乙酸,熔点216～218℃,总收率41.5%.2.27饱和无机盐溶液、甲基磺酸甲醇溶液的制备把5.4g(0.02mol)的7ACA加入到20mL二甲基亚砜中,再加入三甲氧基硼2.1g(0.02mol)、98%甲氧基磺酸甲醇溶液27.4g(0.024mol).搅拌下加热到120～125℃,保温30min.加入到冷的饱和无机盐溶液200mL中,滴加浓胺水调pH至3～4,静置,抽滤,用120mL水分3次洗涤,干燥得淡黄色固体3.8g,收率80%.3氨基溶菌酶3.1苯基磷化合物在1000mL烧瓶中加入20.0g(0.1mol)胺噻肟侧链酸和39.6g(0.12mol)二苯并噻唑二硫化物,再加入450mL二氯甲烷,然后加入三苯基磷31.6g(0.12mol),全部溶解后,0～5℃保湿1h.滴加8.69g(0.11mol)吡啶,滴加完毕后保温0.5h,升温到40～50℃,搅拌2h,然后冷却到0～5℃,放置,抽滤,用二氯甲烷15mL洗涤3次。干燥得淡黄色固体30.0g,熔点122～125℃,收率76%.3.2硫醇活性酯溶液取3-甲氧甲基-7-胺基-3-头孢烯-4-羧酸4.0g(0.016mol)加入到60mL氯仿中。搅拌下滴加吡啶1.7g(0.02mol).滴加后再加入硫醇活性酯4.7g(0.016mol),搅拌下反应3h.蒸去溶剂,加入水20mL.降温至5～10℃.滴加盐酸调pH至5～10.抽滤,滤液中加入活性碳脱色后抽滤。滤液用10mL乙酸乙酯洗涤,滴加盐酸中和滤液,有固体析出,抽滤,干燥,得淡黄色固体6.0g,收率89%,高效液相色谱含量为95%.4氨基乙醇酸合成4.11-氯乙酸钠异丙基酸酯的制备4.1.1过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰甲基的合成把氯化硫酰93mL(1.15mol)和氯甲酸乙酯95.1mL(1mol)加入到500mL烧瓶中。搅拌下加入过氧化苯甲酰0.34g(0.0014mol).缓慢加热至回流。升温到110℃左右,搅拌1h.常压蒸馏,收集沸点119～140℃的馏份,得1-氯乙基甲酸酯66g,高效气相色谱含量85%,收率39.6%.4.1.2氯甲烷溶液的制备取1-氯乙基甲酸酯84.1g(0.5mol)、异丙醇89.6mL(1.18mol)、二氯甲烷250mL加入到1000mL烧瓶中。冷却到0～5℃,滴加吡啶50mL,搅拌,抽滤。滤液依次用250mL水和150mL饱和盐水洗涤,水洗至中性,干燥。减压蒸馏,收集沸点98～100℃的馏份,得1-氯乙基异丙基碳酸酯74g,高效气相色谱的含量为89%,收率49%.4.21碘化钠的提取取18.5g(0.1mol)的1-氯乙基异丙基碳酸酯加入到75mL丙酮中,搅拌下加热回流20min,加入无水碘化钠15.0g,回流1h,抽滤,蒸去溶剂,加水和乙醚提取。洗涤干燥有机相,蒸去溶剂,得淡黄色液体18g.4.3芽孢泊酯的制备头孢泊肟4.5g(0.01mol)在搅拌下滴加碘代物5.9g,搅拌,加入乙酸乙酯50mL.洗涤,干燥,蒸去溶剂,得头孢泊肟酯淡黄色固体1.9g,收率34%,