19生物技术药物制剂

第十九章 生物技术药物制剂一、概念与名词解释生物技术生物技术药物生物活性检测离子导人技术蛋白质的三级构造蛋白质的二级构造蛋白质一级构造蛋白质分子的构象BCA免疫测定二、推断题(正确的划√，错误的打x)生物技术药物构造稳定，不易变质。( )生物技术药物对酶比较敏感而且不易穿透胃黏膜故一般只能注射给药。( )蛋白质的肤链构造包括氨基酸组成氨基酸排列挨次肽链数目、末端组成、二硫键的位置及其空间构造。( )蛋白质构造可分为一、二、三、四级构造，其中一、二级构造为初级构造，三、四级构造为高级构造。( )形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键疏水作用力离子键、范德华力、二硫键与配位键。( )维持蛋白质二级构造中a螺旋和β折叠的作用力是疏水键。()圆二光谱可用于测定蛋白质的二级构造。()(RESS)系将药物与高分子材料溶解于则析出形成微球。()超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中将此溶液与液态二氧化碳混合载有药物的高分子材料则析出形成微球。( )鼻粘膜给药常会产生肝脏首过效应〔 〕两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。( )三、填空题现代生物技术主要 、 与 。生物技术药物主要有 、 类药物。二级构造指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，一般有与 。蛋白质分子旋光性通常是 蛋白质变性螺旋构造松开，则其 增大。蛋白质的不稳定性主要是由构造中的 与的破坏与生成引起。由于共价健引起的蛋白质不稳定性主要包括 、 、 、和 。蛋白质类药物评价分析方法主要包括 、 、 和 。蛋白质电泳迁移率是蛋白质所带 及其的函数。蛋白质类药物注射剂按外观状态可分为和 。液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法分为两类：和 。液体剂熨中蛋白质药物的稳定剂有 、 、 和 等类型。在一些蛋白质药物不能承受溶液型制剂时，往往用与 的工艺使形成固体状态以提高这类制剂的稳定性。蛋白质类药物冻干过程中常加人某些冻干保护剂，如 、 、 、 等，以改善产品的外观和稳定性。PLGA叫作 ，其构造中转变 的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。括 、 、 、 给药。蛋白质药物口服给药主要存在四个问题：① ；② ;③ ;④ 。蛋白质是由很多氨基酸按肯定挨次排列，通过 连而成的多肽链。四、选择题(一)单项选择题以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂?( )A.吐温80 B.蔗糖. C.阿拉伯胶 乙二醇2.蛋白质的高级构造是指蛋白质的( )A.一、二、三、四级构造 B.二、三、四级构造C三、四级构造 D.四级构造3.用于测定蛋白质二级构造变化的光谱是( A紫外光谱 B红外光谱C荧光光谱D圆二光谱4.所谓蛋白质的初级构造是指蛋白质的( ).A二级构造 B二级构造 C.三级构造 D.四级构造人生长激素注射用冷冻枯燥产品中加人甘露醇是作( A保湿剂 B.稳定剂 C.填充剂D.助溶剂 E.促进剂组织溶纤酶原激活素在最稳PH条件下，参加带正电的精氨酸以增加蛋白质的〔 〕A.保湿性 B.稳定性 C.溶解性 安全性7.蛋白质类控释微球制剂可承受( )制备。A.研磨法 B.注人法 C.熔融法 D.复乳液中枯燥法8.常会产生肝脏首过效应的给药系统是( )。鼻腔给药B.口服给药C.透皮给药D.口腔黏膜给药某些药物制成栓剂直肠给药疗效优于口服给药这是由于( A.药物口服不吸取避开了溶出过程药物吸取后在进人体循环前有局部药物不经过肝脏D.栓剂中辅料不干扰直肠吸取E.药物对胃有刺激以下哪一种方法最适于制备水溶性或大分子生物活性药物的脂质体( ).超声分散法 B.薄膜分散法 C注入法 冷冻枯燥法E.逆相蒸发法依据生物技术药物构造性质目前主要的给药途径是( A.鼻腔给药 B.口服给药 C.注射给药 D.经皮给药关于冷冻枯燥正确的工艺流程为( A.测共熔点→预冻→升华→枯燥B.测共熔点→预冻→枯燥→升华C.预冻→测共熔点→升华→枯燥药物制成无菌粉末的目的是( 防止药物挥发 B.便利运输贮存C.便利生产 D.提高药物稳定性14.问题①一⑤A.舌下片B.粉针C.肠溶衣片D.糖衣片E.植入片①激素类药物宜制成( )。②硝酸甘油宜制成( )。③辅酶A宜制成( )。④氯霉素宜制成( )。⑤红霉素宜制成〔 。对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂〔 。A.注射用无菌粉末B.溶液型注射剂C.混悬型注射剂D.乳剂型注射剂E.溶胶型注射剂圆二色谱可以测定蛋白质的〔 。A一级构造 B二级构造 C三级构造 D四级构造〔二)多项选择题1.蛋白质类药物评价分析方法主要包括( A.液相色谱法 B.光谱法C.电泳法 D.生物活性测定与免疫测定2.蛋白质的一般性质主要有( )。A.布朗运动 B.旋光性 C.紫外吸取 D.带电性质蛋白质液体型注射剂常用缓冲液配制，缓冲液的作用是( A.提高安全性B.提高稳定性C.提高溶解性 D.提高药物释放以下哪些是液体型蛋白质类药物的稳定剂?( )A.重金属 B.缓冲液 C.外表活性剂 D.糖和多元醇5.以下可作为液体型蛋白质类药物稳定剂的是( A海藻糖和蔗糖 B.环糊精衍生物C.人血清白蛋白 D.甘露醇蛋白质类控释微球制剂可承受( 备。A.超临界萃取法 B.复乳液中枯燥法C.熔融法 D.喷雾枯燥法为提高蛋白质类药物非注射给药生物利用度，一般承受( )。对药物进展化学修饰 B.应用吸取促进剂C.承受离子电渗法皮肤给药 D.使用酶抑制剂作用机制是〔)。A.抑制药物的水解B.转变上皮细胞的体积C.形成脂质囊泡D.增加药物的热力学运动目前蛋白质类药物肺部给药系统存在的主要问题是( 长期给药安全性评价 B.肺吸取分子大小的限制C.促进吸取的措施 D.稳定的蛋白质药物的处方设计方法10.可完全避开肝脏首过效应的给药途径或剂型有( )。A.鼻腔给药 B.口服片剂 栓剂直肠给药D.经皮给药 E.静脉注射给药以下关于生物技术药物的表达，不正确的选项是( 蛋白质注射液在等电点对应的pHB.无机离子能使蛋白质的溶解度下降，所以在制备蛋白质注射液时，要避开使用无机盐类。CD.染率相对较低有关高分子溶液说法正确的选项是( A当温度降低时会发生胶凝B.无限溶胀过程常需加热或搅拌C.制备高分子溶液时应将高分子化合物投人水中快速搅拌D.配制高分子化合物溶液常先用冷水潮湿和分散药物制剂稳定性争论的范围包括( )等方面。化学稳定性B.物理稳定性C.生物稳定性D.体内稳定性14.为增加易水解药物的稳定性，可实行( )等措施。A.加等渗调整剂 B.制成固体剂型C.加金属离子络合剂 D.调整适宜pH五、问答题随着生物技术药物的进展，给药物制剂带来哪些的挑战?液体制剂中蛋白质类药物的稳定化方法有哪些?为什么说鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物比较有前景的给药途径?高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律是什么?PLGA面?造成PLGA聚合物微球中蛋白质药物不稳定的可能的缘由有哪些?影响聚合物PLGA六、处方分析与制备名称处方 胃蛋白酶25g稀盐酸l0ml单糖浆100ml橙皮酊l0ml5%尼泊金3ml蒸馏水加至1000ml名称处方 辅酶A 甘露醇 l0ml水解蛋白 5mg葡萄糖酸钙 lmg七、处方设计与制备

半胱氨酸 0.5mg胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，其注射剂疗效明确，但使用不便利。请你依据《药效学》原理和胰岛素自身特点，从转变给药途径或剂型人手，设计一种制剂，在保证疗效的根底上，解决注射剂给药不便的缺点。参考答案一、概念与名词解释1.生物技术:应用生物体(包括微生物、动物细胞、植物细胞)或其有益过程的技术。2生物技术药物:系指承受现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。生物活性检测:系指利用体内模型或体外组织或活性蛋白多肽的特异性生物学反响，通过剂量(或浓度)效应曲线进展的定量方法。离子导人技术:系指荷电或中性分子在电场作用下迁移进人皮肤的技术。三级构造是指一条螺旋肽链，即已折叠肽链在分子中的空间构型。a和β折叠。挨次，包括肽链数目和二硫键位置。蛋白质分子的构象又叫空间构造、高级构造、立体构造、三维构象等，它是指蛋白质分子中全部原子在三维空间中的排布BCAMicroBCA562nm处测定吸光度的方法。免疫测定是承受免疫学方法，将蛋白质与含适当比例的特异抗立在沉淀反响根底上的免疫化学方法格外适合于蛋白质的定性及定合物组分的鉴定。该法也可作为蛋白质构造争论的关心手段。二、推断题1.X2.√3.x4.x5.√6.x7.√8.x9.√10.x11.x三、填空题基因工程、细胞工程、酶工程多肽、蛋白质、核酸α螺旋构造、β折叠构造右旋、左旋性共价键、非共价键蛋白质的水解、蛋白质的氧化、外消旋作用、二硫键断裂及其交换液相色谱法、光谱法、电泳法、生物活性测定与免疫测定净电荷、分子大小溶液型注射剂、冻干粉注射剂改造其构造、参加适宜辅料缓冲液、外表活性剂、糖和多元醇、盐类冷冻枯燥、喷雾枯燥甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐聚丙交酯-乙交酯、丙交酯、乙交酯鼻腔给药、口腔黏膜给药、直肠给药、肺部给药在胃内酸催化降解、在胃肠道内的酶水解、对胃肠道粘膜的透过性差、在肝的首过效应肽键四、选择题〔一〕单项选择题1C 2.B 3.D 4.A 5B 6C 7D 8B 9.C 10.E11.C12A13.D14①~⑤EABDC 15.A16B〔二)多项选择题1.ABCD8ABD2.BCD9.ABCD3BC10.ADE4BCD115.ABABCD 6.ABD12ABD7ABCD13.ABC14.BD五、问答题由于生物技术药物多为多肽和蛋白质类，很简洁受到酸、碱、温度等破坏，性质很不稳定，极易变质。另外，这类药物对酸敏感又不易穿透胃肠道黏膜，故只能注射给药，使用很不便利。还有这类药体内稳定性差的缘由。因此如何将这类药物制成安全、有效、便利、稳定的制剂，是药剂学需要解决的问题。触的性质，从而提高药物稳定性;二是在液体制剂中加人适宜的稳定剂，提高蛋白质类药物稳定的附加剂主要有:缓冲液、外表活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐、金属离子等。主要缘由有两个方面:一是从液态到固态的相变过程中，包在蛋白质四周的水分子被除去而失活;二是高浓度的盐和缓冲组分的结晶或缓pKapH均能导致蛋白质类药物失活。药途径之一，这是由于:①鼻黏膜下具有丰富的动静脉、毛细血管、淋巴管的分布;②鼻黏膜外表具有大量的微小绒毛增加药物吸取面积;③鼻黏膜中消化酶相对较少;④药物可直接进人血循环，无肝脏首过效应。PH物破坏较少;③直肠给药根本可避开肝脏首过效应，直接进人全身血液循环;④不受胃排空及食物的影响。因此，直肠给药系统作为多肽类、蛋白质药物给药系统具有明显优势。水法制备时，释放过程中的稳定性尤其重要。或水不溶性聚拢；水解;脱氨和氧化。BSA可有效地降低蛋白质的不稳定性。防止PLGA(1)加人抗酸性添加剂中和酸性降解产物;选用高乳酸比例聚合物从而降低其水解;通过增加聚合物的通透性加快酸性降解产物的释出 (如在PLGA中混入适量PEG)。造成PLGA(1)湿度(2)微环境的pH(3)聚合物外表吸附影响聚合物PLGA(1)聚合物的影响聚合物的组成对释放的影响;聚合物分子量对释放的影响;聚合物与药物的相互作用对释放的影响。(2)药物对释放的影响载药量对释放的影响;附加剂对释放的影响。(1)物理稳定性药物的溶解度释放速率以及药典规定的制剂常规指标测定(2)化学稳定性药物的聚拢稳定性降解稳定性(3)生物活性测定六、处方分析与制备名称 胃蛋白酶合剂处方 胃蛋白酶 25g 主药稀盐酸 l0ml蛋白酶激活剂单糖浆 l00ml 橙皮酊 l0ml 矫味剂5%尼泊金 3ml 防腐剂蒸馏水加至l000ml 剂2.名称 辅酶A冻干注射粉针处方 辅酶A 56.1单位 主药甘露醇 10mg冻干保护剂水解蛋白5mg冻干保护剂葡萄糖酸钙1mg稳定剂半胱氨酸0.5mg稳定剂七、处方设计与制备类药物，一方面稳定性较差，易受酸碱、生物酶等破坏，另一方面