类风湿性关节炎发病机制和治疗研究进展

类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展摘要：类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种系统性本身免疫性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为重要临床体现，晚期致残率极高，中医上称为“痹症”、“顽痹”等。现在其致病机制尚未完全明确，多个因素参加其发病，也无特效根治办法，基本上均为对症治疗，副作用大，故探索其发病机制、早期诊疗和早期治疗对减少患者致残程度含有重要意义，同时，由于中医对RA的研究历史悠久，其辨证治疗有很高的参考价值，中西医结合治疗RA含有巨大潜能。核心词：类风湿性关节炎，致病机制，治疗办法，综述Abstract:Rheumatoidarthritisisakindofsystemicautoimmunediseases,withthemainclinicalmanifestationwhichischronic,symmetricalandmultipleSynovialarthritisandabarticularpathologicalchanges,anditsdisabilityrateisextremelyhighinthelaterperiod.However,thepathogenicmechanismofRAhasnotyetfullybeenunderstood,forsomanyfactorspartaking,andthereisnoanyhigh-efficiencyorcompletelycurabletherapies,basicallyallsymptomatictreatmentwithlargeside-effect.Therefore,toexplorethepathogenesis,earlydiagnosisandearlytreatmenttoreducethedegreeofdisabilityofpatientsisofgreatsignificance.Besides,sincethetraditionalChinesemedicinetoRAresearchhasalonghistoryandthedifferentiationofsymptomsandsignstreatmenthasahighreferencevalue,combiningthetraditionalChinesemedicineandmodernmedicinetreatmentofRAhasgreatpotential.Keywords:Rheumatoidarthritis,pathogenicmechanism,therapeuticmethod,review类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的本身免疫性疾病，其重要特性为关节和关节组织非化脓性炎症，重要体现为关节滑膜炎，基本病理变化为滑膜炎，急性期滑膜肿胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫，持久重复发作，造成关节内软骨和骨质的破坏，关节功效障碍，甚至残废。RA好发于手、腕、足等小关节，重复发作，呈对称分布，早期有关节红肿热痛和功效障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩。致畸率极高。患者血清中能够查到多个本身抗体，其中约90%RA患者血清中类风湿因子（rheumatoidfactor,RF）检测呈阳性，具较高诊疗意义。在RA发病中，由于细胞因子（白细胞介素-l、肿瘤坏死因TNF-α、干扰素IFN-γ等）可通过克制红系细胞生长和下调EOP受体体现等方式克制造血，可造成患者继发性贫血。RA对患者的心脏损害重要为心包炎、心肌病变、心计瓣膜病变和冠状动脉病变（类风湿性冠状动脉炎）等，但临床体现普通较轻微。另外，有临床研究发现，RA患者肾脏损伤率可达100%，大部分与其本身免疫异常有关。1.类风湿性关节炎的可能发病机制1.1.遗传因素RA发病含有较为明显的家族遗传性。研究发现，类风湿性关节炎的发生与一组由遗传决定的MHCⅡ分子有关，人类白细胞抗原(HLA)的DR、DP和DQ正位于此区域，特别是HLA-DR。在类风湿性关节炎病人的基因内，都有特殊HLA—DR的核心性构造成分编码的核甘酸序列。现在认为与RA有关的易感基因涉及HLA—DR4、TNF基因、球蛋白基因、TCR基因等，其中HLA—DRB1*04亚型的B链第3高变区70—74位点有相似的氨基酸序列，称之为“共享表位”，携带该序列的HLA分子能与相似或相似的抗原肽结合，造成某些T细胞的活化，参加致病。现在多认为类风湿性关节炎为多基因性疾病，其致病有关基因尚未完全发现，因此仍未能阐明RA的发病机理及对疾病进行预测。1.2.环境因素除遗传易感因素外，环境因素对RA的发病亦起到重要作用，有研究发现，多个病毒感染，如风疹病毒、细小病毒B19、HBV、HCV、HHV6、EBV等，可诱导RA的发生，其机制为在特定遗传背景下（具HLA—DRB1*04等易感基因），感染的含有“共同基序”的外来病原体（如EBV），通过“分子模拟机制”与携带“共享表位”的HLA分子结合，取代了T辅助细胞信号与TNFR家族信号系统反映，激活了T淋巴细胞、NF-κβ、JNK、STAT等，造成免疫功效紊乱。然而，尽管研究CD8+T细胞与EBV抗原之间的反映提示了RA和病毒感染之间存在必然的联系，现在尚缺少更直接的证据证明病其之间的关联性。1.3.RA患者体内免疫学变化RA是以T淋巴细胞特别是Th1细胞介导为核心的本身免疫功效紊乱性疾病，伴活性异常的B淋巴细胞和高体现的抗本身抗体，造成了滑膜关节的炎症发生，多个炎症因子又可加重免疫紊乱和炎症的重复发作，形成恶性循环，因此，研究RA发生发展过程中免疫细胞和细胞因子的变化有助于研究其发病机制，并且可从此方面研究对应药品治疗。RA致病机制在T淋巴细胞的体现重要为Th1/Th2的失衡，且效应性T淋巴细胞的激活是造成RA炎症反映的首发环节。Th1细胞激活后，引发一系列的炎症反映，同时可克制Th2细胞的分化，而Th2细胞含有抗炎效应，可通过分泌IL-4、5、10、13等，克制单核细胞，增进抗炎性细胞因子释放。因此，调节Th1/Th2的平衡应是治疗RA的重点。B淋巴细胞在RA发病过程中参加了本身抗体的产生、细胞因子的分泌、抗原提呈和T淋巴细胞的激活等重要环节，其类风湿性因子RF是针对人或动物IgG分子Fc片段上抗原表位的特异抗体，可与自体、异体或异种IgG形成免疫复合物，并激活补体系统诱发炎症反映。RF在RA诊疗中具重要作用。其它细胞因子：HLA-G：人体白细胞抗原G，为非典型HLAⅠ类抗原，可克制NK细胞和CTL介导的细胞裂解，克制T细胞，增进Th2细胞增殖，减少Th1/Th2的比值，有助于RA的转归。IL-17：为Th17细胞的体现产物，在RA患者体内高体现，其浓度与疾病严重程度一致，可与IL-1、TNF-α协同刺激关节滑膜细胞体现IL-6、IL-8、MMP等，增强基质金属蛋白酶（MMP-1，3，13），增进软骨蛋白多糖及胶原的降解，造成RA发病进程中的关节破坏。IL-17本身可刺激RA的发生。VEGF：血管内皮细胞生长因子，可调控血管生长，在RA患者体内，大量滑膜细胞的增生压迫血管，造成血管流量减少，局部需氧量增加，关节腔内缺氧及滑膜组织持续缺氧，使滑膜细胞大量体现缺氧诱导分子（HIF），HIF可上调VEGF，使滑膜内血管增生，形成血管翳。因此，在治疗RA的过程中，可通过克制VEGF来克制血管生成。在类风湿性关节炎的炎症反映过程中，尚有大量的细胞因子高体现，这些细胞因子与炎症的发生发展有亲密联系，因此研究RA细胞因子对理清其机制有重要意义。1.4.中医学论痹症的发病机制以整体观念和辨证论治为主的中医认为，痹症，即类风湿性关节炎，是由于外感或内生风、寒、湿、热邪等，或是五脏功效失常，或是久病入络，侵犯经脉，使津血运行不畅，血停为瘀，津凝为痰，痰之既成，胶结于关节筋肉，因此其发生在邪责之于风寒湿热之邪，在脏腑重要责之于脾、肝、肾。结合当代医学分析，在RA发生的早期，气血津液郁结于关节，因此滑膜充血水肿，甚至有关节腔积液；随即水化痰湿，血停为瘀，痰瘀互阻，凝结成团，对应为纤维蛋白渗出，滑膜纤维化；气血津液平衡破坏后，其内含的有形成分析出，因此有大量炎症细胞浸润，造成滑膜炎；中医认为类风湿性关节炎发病的本质因素是正气虚，气血津液循环乏力，病理产物阻塞更甚，积聚日久化热，热可耗血伤津，炼液为痰，而痰又阻塞脉道，血行不畅，停于脉内而成瘀；痰瘀胶结，缠绵难解，积聚日久，又可生热，热生痰，痰化瘀，形成恶性循环，局部中代谢产物进一步增多，而RA发展过程中滑膜变厚，并向关节腔内突出形成肉芽组织，造成关节面粘连、关节畸形、强直，甚至功效丧失，侵犯关节周边软骨组织可造成脱钙和骨质疏松等。由此可见，RA发病过程中痰瘀贯穿始终，并可与西医中RA的发病过程相对应，证明了中医的痹症论含有一定对的性。另外，有研究认为，RA的发病与肾虚有关，中医学认为肾主藏精，精能生髓，髓能养骨，肾虚则血气局限性，寒湿外侵则瘀血痹阻，也可加重肾虚，造成肾损害，这与临床上RA患者肾脏损伤率有很高的吻合度。由于现在有关RA动物模型采用佐剂或胶原诱导关节，中药治疗疗效不佳，因此，可建立基于肾虚等证型的病证结合动物模型，以适应中医的辨证疗法。2.类风湿性关节炎的治疗办法由于类风湿性关节炎的致病机制尚未明确，现在无任何根治办法，普通对已确诊的RA患者采用抗炎治疗，需长久用药，疗效差，副作用大，对肝肾的毒性作用大，故临床用药时必须亲密关注患者的肝肾功效。2.1.西医临床治疗办法现在多采用倒金字塔模式，即一开始就用多个药品联合治疗，早期使用改善病情药品，控制病情后．逐步撤药，最后以副作用小的药品维持，由于RA滑膜炎在最初1～2年内进展很快，近半的关节软骨及骨破坏在此阶段发生，因此倒金字塔模式可较好控制病情，尽量减少骨关节破坏，后期则可减少药品副作用。联合方案依次有：非甾体+甲氨蝶呤(MTX)+柳氮磺胺吡啶；非甾体+MTX+抗疟药；非甾体+MTX+青霉胺；非甾体+MTX+金诺芬；非甾体+MTX+硫唑嘌呤；非甾体+MTX+植物药。其它生物学治疗药品还涉及人体抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体(Adarimumab)和直接选择白介素-1(IL-1)阻断剂阿那白滞素(Kineret，Anakinra)等，可克制体内的抗炎因子和炎症细胞，减低RA的炎症反映。2.2.中医临床治疗办法中医药治疗类风湿性关节炎含有悠久的历史，其疗效较高，副作用低，现在已成为类风湿性关节炎临床用药的研究热点，并获得了较大进展。治疗类风湿性关节炎的中药可分为天然药品和药品活性成分，用药方式有内服、外用、针灸等。2.2.1.天然用药及中药活性成分中国的天然用药资源丰富，经几百年的经验所得，含有良好RA治疗效果的中药重要有雷公藤，丹参，山茱萸，栀子，金铁锁，红活麻，一口钟等。雷公藤：研究最多的RA治疗中药，可减少溶酶体，保护细胞核等构造，减轻滑膜细胞炎症，保护线粒体细胞器及基质纤维，减轻软骨细胞纤维化变性等，是现在治疗RA的首选药；丹参：活血化瘀，消肿止痛，可克制TNF-α分泌；山茱萸：补益肝肾，收敛固涩，可减少CD4+/CD8+、IL-2的水平及T淋巴细胞转化率；栀子：泻火除烦，清热利尿，凉血解毒，可下调IL-1β和TNF-α水平；金铁锁：散瘀定痛，怯风除湿，消痈排脓，可提高5-HT、5-HIAA、5-HTP的量，减少多巴胺、去甲肾上腺素的水平；红活麻：可克制脾T淋巴细胞增殖；一口钟：可减少炎症反映和关节损伤过程的血清NO水平。为方便研究和提高疗效，现在已研究出大量中药的活性成分，其中重要可分为生物碱类、苷类、萜类和黄酮类。研究最为进一步的有青藤碱、川弓嗪、白芍总苷、雷公藤多苷。青藤碱：清风藤属植物成分，有数年治疗RA历史，可克制NF-κβ，减少滑膜细胞内TNF-αmRNA及IL-1βmRNA体现，克制IL-1β、MMP-9体现，增进TIMP-1和TIMP-3的体现，克制脾淋巴细胞免疫功效，可诱导细胞凋亡。川弓嗪：可克制LPS诱导的巨噬细胞体现缺氧诱导因子HIF-1α及分泌血管内皮生长因子(VEGF)，从而减少关节滑膜的血管翳生成。白芍总苷：为白芍根中的有效组分，可调节免疫，克制炎症反映，恢复破坏的骨组织，调节滑膜细胞的超微构造，克制FLS增殖。雷公藤多苷：为雷公藤的重要活性成分，可克制细胞免疫，减少外周血清的TNF-α、IL-6水平，减少关节中炎症因子的体现。2.2.2.其它蜂针治疗：前蜂针及蜂毒治疗类风湿性关节炎也是中医研究中的热点，蜂毒中的重要活性成分为蜂毒肽。据研究发现，蜂毒肽含有良好的抗炎、消肿和调节个体免疫力的作用，可增进Th细胞向Th2细胞分化，克制Th1细胞的增殖，可克制类风湿性关节炎的炎症反映，还可修复破坏的骨组织。临床实验证明，对中重度类风湿性关节炎患者使用蜂针治疗，均获得了较好疗效。针药结合：临床实践发现，针药结合可提高类风湿性关节炎的治疗效果，但具体机制尚不明确，有理论认为，针灸可提高机体对药品的运用度，针刺特定穴位能够增加血清药品浓度、提高靶器官的敏感性，并使药品有趋向性作用，从而增加疗效，也有理论认为针药结合能够减少药品的毒副作用。经皮给药：中药经皮给药是将中药的有效成分与适宜的辅料或基质制成膏药类制剂，通过皮肤表面给药，使药品以靠近恒定速度渗入皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用。经皮给药可减少长久服药所引发的胃肠刺激等副作用；无“首过效应”，减少对肝脏的毒副作用。、，也确保了药品活性成分不受损失，提高制剂的生物运用度和治疗效果；药品在皮肤间层尚有储存作用，使药品浓度曲线平缓，可较长时间维持稳定持久的血药浓度，起到缓释作用，减少用药次数。其缺点为膏药易脱落，药效作用难检测，难以专性给药等。3.类风湿性关节炎的分期美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的RA分类原则和评分系统认为：①如果满足受累关节不不大于10个关节(最少1个小关节)(5分)，同时满足血清学阳性(或滑膜炎病程≥6周，或ESR／CRP升高)，评分≥6分。②如满足4~10个小关节受累(3分)同时需要满足血清学高滴度阳性，或血清学低滴度阳性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR／CRP升高)，评分≥6分。③如满足1～3个小关节受累(2分)同时需要满足血清学高滴度阳性+滑膜炎病程≥6周(或+ESR／CRP升高)，或血清学低滴度阳性+滑膜炎病程≥6周+ESR／CRP升高，评分≥6分。④如满足2～10个中大关节受累(1分)同时需要满足血清学高滴度阳性+滑膜炎病程≥6周，+ESR／CRP升高，评分≥6分。只要满足以上任何一种状况，即提示为拟定的类风湿关节炎。为了达成早期诊疗和早期治疗的目的，临床上需要更为精确的RA分类原则和鉴别办法，现在重要通过影像学来判断滑膜关节的损害，不适合快速诊疗，因此，建立更为完善的诊疗办法迫切需要。4.类风湿性关节炎临床研究及有关问题类风湿关节炎的发病机制非常复杂，因此对其的研究有非常困难，但随着免疫学的发展，越来越多的细胞因子及其之间的关系被发现，其致病机制终会明确，然而，类风湿性关节炎是一类系统性疾病，在专注于单个细胞因子的研究过程中不应无视其它因素的影响，这也是现在分子医学对其它疾病研究所应注意的问题。另首先，即使中医对类风湿性关节炎的研究及治疗都含有较大的优势，其整体观念值得现在临床研究借鉴，但是，由于诊疗原则的不统一，各家说法不一，造成理论繁多而实验案例数少，说服力度不强，也妨碍了研究的进一步。因此，对于中医而言，构建一种统一的诊疗治疗原则意义重大。参考文献：LaragioneT,GulkoPS.LiverXReceptorRegulatesRheumatoidArthritisFibroblast-likeSynoviocyteInvasiveness,MatrixMetalloproteinase2Activation,Interleukin-6andCXCL10.MolecularMedicine.;18:1009-1017.Speck-HernandezCA,Montoya-OrtizG.Silicon,aPossibleLinkbetweenEnvironmentalExposureandAutoimmuneDiseases:TheCaseofRheumatoidArthritis.Arthritis.;:604187.MaJ,ZhuC,MaB,TianJ,BaidooSE,MaoC,WuW,ChenJ,TongJ,YangM,JiaoZ,XuH,LuL,WangS.IncreasedfrequencyofcirculatingfollicularhelperTcellsinpatientswithrheumatoidarthritis.ClinDevImmunol.;:827480.DrafiF,BauerovaK,KuncirovaV,PonistS,MihalovaD,FedorovaT,HarmathaJ,NosalR.Pharmacologicalinfluenceonprocessesofadjuvantarthritis:Effectofthecombinationofanantioxidantactivesubstancewithmethotrexate.InterdiscipToxicol.Jun;5(2):84-91.Gol-AraM,Jadidi-NiaraghF,SadriaR,AziziG,MirshafieyA,TheroleofdifferentsubsetsofregulatoryTcellsinimmunopathogenesisofrheumatoidarthritis.Arthritis.;:805875.ShawLA,StefanskiAL,PetersonLK,RumerKK,VondracekA,PhangTL,SakaguchiS,WinnVD,DragoneLL.PregnancyameliorationofarthritisinSKGmicecorrespondswithalterationsinserumamyloidA3levels.AmJClinExpImmunol.Jun30;1(1):12-19.李颖，汪悦，覃仕化，谢凌寒，类风湿性关节炎的研究进展。中国矫形外科杂志，；19(7):581-584余丽君，张万江，类风湿性关节炎及有关贫血的研究进展。中国保健营养·下半月，；(10):67-68赵鹏，蔡辉，类风湿性关节炎心脏损害的研究进展。微循环学杂志，；21(3):71-74黄秋愉，张冬青，EBV感染与类风湿性关节炎发病机制关联性的研究进展。中国细胞生物学学报，；(5):771-776缪怡，胡朝英，钱柳，张冬青，类风湿性关节炎免疫学研究进展。上海交通大学学报·医学版，；(7):1035-1040刘云洁，张玲玲，魏伟，B淋巴细胞刺激因子参加类风湿性关节炎的发病机制及其靶向治疗药品研究进展。中国药房，；22(33):3152-3154陈佳喜，沈波，HLA-G与类风湿性关节炎有关关系的研究进展与趋势。医学研究杂志，；41(1):169-172冯建华，周晓鸿，Th17在类风湿性关节炎中的研究进展。皮肤病与性病，；33(6)：330-332,316宋琳婕，王嘉军，Treg细胞与类风湿关节炎的最新研究进展。中国医药指南，；9(21):219-221达古拉，李鸿斌，VEGF在类风湿性关节炎血管形成中的作用及其有关研究进展。医学综述，；18(5):644-648吴北太，类风湿性关节炎中OPG、HGF体现调控有关研究进展。中国实用医药，；6(23):249-251傅德杰，王智勇，以Th17细胞为靶点治疗类风湿性关节炎研究进展。免疫学杂志，；27(9):812-815王燕，赵宏艳，鞠大宏，于峥，种涛，王偲，董鑫鑫，刘梅洁，试论肾虚在痹证(类风湿性关节炎)发生发展中的作用。中国中医基础医学杂志，；(12):892-895朱柳娟，金桂兰，类风湿性关节炎的中医药治疗研究进展，中国临床医生，；(3):43-45刘永新，青藤碱治疗类风湿性关节炎克制骨破坏的研究。中国当代药品应用，；