多囊卵巢综合征临床指南

多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）至今病因尚不明确，诊疗原则不统一，治疗药品的使用方案混乱，对远期并发症也缺少合理的防治方法。

一、PCOS概述

PCOS占生育年纪妇女的5％～10％（中国尚无确切患病率报道），占无排卵性不孕症患者的30％～60％。现在，我国尚缺少全国性、大样本、多中心的研究成果。PCOS确实切病因尚不清晰，有研究认为，其可能是由于某些遗传基因与环境因素互相作用引发的。

1.遗传因素：PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病，现在的候选基因研究涉及胰岛素作用有关基因、高雄激素有关基因和慢性炎症因子等。

2.环境因素：宫内高雄激素、抗癫痫药品、地区、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素或高危因素，尚需进行流行病学调查后，完善环境与PCOS关系的认识。

二、PCOS的诊疗

1.PCOS诊疗原则：

国际原则：5月欧洲人类生殖与胚胎协会(ESHRE)和美国生殖医学会(ASRM)荷兰鹿特丹专家会议原则：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素血症的临床体现和（或）高雄激素血症；（3）多囊卵巢；（4）上述3条中符合2条，并排除其它致雄激素水平升高的病因，如：先天性肾上腺皮质增生、柯兴综合征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其它引发排卵障碍的疾病如：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功效异常。

中国原则：.12.1开始实施的中华人民共和国卫生行业原则——多囊卵巢综合征诊疗（Ws330-）：（1）月经稀发或闭经或不规则子宫出血（必须条件）；（2）高雄激素的临床体现或高雄激素血症；（3）超声体现为PCO。符合（1）+（2）/（3）仅为疑似PCOS，确诊需排除其它可能引发高雄激素的疾病和引发排卵异常的疾病。

2.原则的判断：（1）稀发排卵或无排卵：①判断原则：初潮2～3年不能建立规律月经；闭经（停经时间超出3个以往月经周期或≥6个月）；月经稀发，即周期≥35d及每年≥3个月不排卵者(WHOⅡ类无排卵)；②月经规律并不能作为判断有排卵的证据；③基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等办法有助于判断与否有排卵；（2）高雄激素的临床体现：痤疮（复发性痤疮（≥3个月），常位于额、双颊、鼻及下颌等部位）、多毛（上唇、下颌、乳晕周边、下腹正中线等部位出现粗硬毛发）。（3）高雄激素的生化指标：总睾酮、游离睾酮指数[游离雄激素指数（FAI）＝总睾酮/SHBG浓度×100]或游离睾酮高于实验室参考正常值；（4）多囊卵巢（PCO）诊疗原则：早卵泡期（月经规律者）或无优势卵泡状态下阴超示，一侧或双侧卵巢中直径2～9mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10ml{V（ml）＝0.5×长（cm）×宽（cm）×厚（cm）}。

3.PCOS诊疗的排除原则：

（1）其它引发排卵异常的疾病

①甲功异常：甲亢：FT4↑，TSH↓；甲减：FT4↓，TSH↑；

②高催乳素血症：先排除生理性、药品性及甲减等因素，20％～35％PCOS的患者可伴有泌乳素轻度升高（＜40ng/ml）；若PRL≥100ng/ml，予头颅及蝶鞍区MRI排除垂体瘤；

③卵巢早衰：FSH↑，E2↓；

④低促性素闭经：FSH↓、LH↓。

（2）其它可能引发高雄激素的疾病

①迟发型肾上腺皮质增生：血17α羟孕酮↑→肾上腺分泌硫酸脱氢表雄酮↑；

②cusing综合征（皮质醇增多症）：24h尿游离皮质醇↑；

③卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤：男性化体现，T≥150ng/dL-200ng/dL或T>6.9nmol/L，B超、盆腔CT等有助诊疗；

④卵泡膜细胞增殖症：卵巢活检；

⑤其它：特异性多毛家族史，药品性。

4.青春期PCOS诊疗原则：由于难以鉴别生理状态与PCOS状态的区别，且尚缺少循证医学的证据，现在缺少统一的诊疗原则。

三、PCOS的合并症：PCOS常伴有肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗。

四、PCOS的治疗

PCOS患者无论与否有生育规定，首先均应进行生活方式调节，戒烟、戒酒。肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，减少全部体重的5％或更多，就能变化或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有助于不孕的治疗。减轻体重至正常范畴（中国人：建议BMI保持在18－24kg/m2），能够改善胰岛素抵抗，制止PCOS长久发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征。

（一）调节月经周期

PCOS患者的月经不规律能够体现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经，尚有某些出血是不可预测的，调节月经周期，能够保护子宫内膜，减少子宫内膜癌的发生。

1．口服避孕药：可选择多个短效口服避孕药，其中孕激素，可使子宫内膜转换，从而减少子宫内膜癌的发生。常规使用方法是在自然月经或撤退出血的第1～5天服用，每日1片，持续服用21日。停药约5d开始撤退性出血，撤退出血第5天重新开始用药。或停药7d后重复启用。最少3～6个月，可重复使用。口服避孕药可纠正高雄激素血症，改善雄激素水平升高的临床体现；同时可有效避孕，周期性撤退性出血还可改善宫内膜状态，防止子宫内膜癌的发生。但需特别注意的是：PCOS患者是特殊人群，经常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化；另外对于青春期女孩性应用口服避孕药前应进行充足的知情同意；服药前需排除口服避孕药的禁忌证。

2.孕激素：对无明显雄激素水平升高的临床和实验室体现，且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定时孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态。惯用的孕激素有安宫黄体酮（medroxyprogesterone,MPA）、微粉化孕酮(micronizedprogesterone,其它名称：琪宁）、地屈孕酮（其它名称：达芙通）、黄体酮等。常规使用方法是在月经周期后半期MPA6mg/d，或琪宁200mg/d，或地屈孕酮10～20mg/d，每月10d，最少每两个月撤退出血1次；撤退出血能够肌内注射黄体酮5～7d，如长久应用仍需肌内注射10d以上才干保护子宫内膜。使用孕激素的优点是（1）调节月经周期，保护子宫内膜，防止子宫内膜癌的发生；（2）可能通过减慢黄体生成素（LH）脉冲分泌频率，在一定程度上减少雄激素水平；（3）合用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。

（二）高雄激素血症的治疗

多个短效口服避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，现在首选达英-35（Diane-35，含0.035mg乙炔雌二醇（EE）和2mg的醋酸环丙孕酮（CPA））；于自然月经或撤退出血（如：黄体酮20mg，每日1次，肌内注射3d）的第1－5天服用，1＃qd×21天，停药7d后重复启用，最少3－6月，可重复使用。Diane-35作用机制为EE能够升高性激素结合蛋白（SHBG）浓度，以减少游离睾酮水平；CPA可克制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成，并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用；可通过克制下丘脑-垂体LH分泌，而克制卵泡膜细胞高水平雄激素生成。普通痤疮需治疗3个月，多毛需治疗6个月，但停药后雄激素水平升高的症状将恢复。

（三）胰岛素抵抗的治疗

首选二甲双胍（Met，属于B类药）通过增强周边组织对葡萄糖的摄入、克制肝糖原产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，防止代谢综合征的发生。常规使用方法是：500mg，bid或tida.c.po，治疗时每3～6个月复诊，理解月经和排卵恢复状况，有无不良反映，复查血清胰岛素。如果月经不恢复，仍须加用孕激素调经。二甲双胍虽为B类药，药品阐明上并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后与否继续应用，需根据患者具体状况和内分泌科医生建议谨慎决定。二甲双胍的副作用最常见的是胃肠道反映，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻，这些症状为剂量依赖性，2～3周逐步加至足量及餐中服用药品可减少副作用。严重的副作用是可能发生肾功效损害和乳酸性酸中毒。须定时复查肾功效。

（四）促排卵治疗

1.一线促排卵治疗：（1）克罗米芬（枸橼酸氯米芬，clomiphenecitrate,CC）是现在使用最广泛的促排卵药品，于自然月经或撤退出血的第3或5天开始，50mg/dpo×5d，如无排卵则每七天期增加50mg/d直至150mg/d。有满意排卵者不必增加剂量，如卵泡期长或黄体期短阐明剂量可能低，可适宜增加剂量；疗效判断可测试和统计BBT，但为避免过多卵泡生长或观察确切疗效也可采用经阴道或直肠B超监测卵泡发育。CC竞争性结合下丘脑细胞内雌激素受体，阻断内源性雌激素对下丘脑负反馈，增进垂体释放更多促性腺激素，诱发卵泡生长发育达成妊娠目的。然而CC同时亦可占据宫颈上的雌激素受体，起抗雌激素作用，致宫颈口松弛差，粘液分泌减少质稠，不利精子生存与穿透；占据子宫内膜上的雌激素受体及影响输卵管蠕动，影响受精卵着床；有报道显示，大概有15.2%的PCOS患者使用CC持续无排卵，靠近30%的患者可出现未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS），妊娠率仅35－40%，另外部分患者（约20%－25%）存在CC抵抗（150mg/d×5天仍无排卵）。可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。另外CC还可引发血管舒缩性潮热、腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐、头痛和视觉症状，偶有患者不能耐受此药。

（2）三代非甾体类芳香化酶克制剂－来曲唑（LE）对子宫内膜厚度、形态、容受性及宫颈粘液均无不良影响，现已逐步成为PCOS促排卵的一线药品，其使用方法为于月经第3天，2.5－5mgqdpo×5天。LE促排卵机制为在中枢，来曲唑可克制芳香化酶活性，妨碍雄激素向雌激素转化，减少体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，使内源性促性腺激素分泌增加，增进卵泡发育和排卵；在外周，卵泡内雄激素浓度增加，提高卵泡对促性腺激素敏感性，增进早期卵泡发育。

2．二线促排卵治疗：（1）惯用的促性腺激素（Gn）：涉及人绝经期促性腺激素HMG（如商品名：乐宝得，含75IUFSH+75IULH）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组的促卵泡生成素r-FSH（如商品名：果纳芬，含75IUFSH和<0.001IULH）)。合用于耐CC的无排卵不孕患者（已除外其它不孕因素）；含有盆腔超声及雌激素监测的技术条件，并含有治疗卵巢过分刺激综合征（OHSS）（美国生殖协会建议，E2超出2500ng/L时，应谨慎应用，避免发生OHSS）和减胎技术的医院；禁忌证：血FSH水平升高，提示卵巢性无排卵。使用方法：低剂量逐步递增的FSH方案和逐步减少的方案。文献报道，直径＞16mm卵泡4个或4个以上时，发生多胎妊娠和OHSS的可能性极大提高，应取消该周期。

（2）腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopicovariandrilling，LOD）：重要用于CC抵抗、因其它疾病需腹腔镜检查盆腔、随诊条件差，不能进行促性腺激素治疗监测者，建议选择体重指数（BMI）≤34kg/m2，LH＞10U/L，游离睾酮水平高的患者作为治疗对象。LOD的促排卵机制为破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，使血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会，并可能减少流产的危险。LOD可能出现的问题有治疗无效、盆腔粘连、卵巢功效低下。

（五）体外受精-胚胎移植

1．适应证：PCOS不孕患者通过系统药品促排卵治疗3－6个周期或手术治疗后六个月仍未妊娠者，或者合并有其它不孕因素者可考虑行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)。

2.机制：惯用的长方案通过GnRHa降调节垂体，克制内源性FSH和LH分泌，减少高水平LH的不良作用，改善卵巢对hMG或FSH的反映。3.可能出现的问题及解决办法：获得的卵子数多、质量不佳、成功率低、OHSS发生率高，解决办法是用LE+HMG微刺激方案，或取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植，或行未成熟卵母细胞的体外成熟（invitromaturation,IVM），但IVM现在还很不成熟。

附件一：青春期PCOS的诊疗

青春期PCOS诊疗比较困难，因素是：（1）初潮后2～4年内可能存在生理性月经紊乱和排卵异常。（2）青春发育的中晚期卵巢常可体现为多卵泡卵巢（multiplefollicleovary，MFO）征，易与PCO混淆。（3）青春发育早期由于生长激素分泌增高的影响，出现一度的胰岛素抵抗。因此如何鉴别上述生理状况和PCOS？终究什么时候能下PCOS的诊疗？现在尚缺少循证医学的答案。有学者认为最早应在初潮2～3年后诊疗，但青春期如出现月经紊乱和多毛，并有宫内接触高雄激素史、出生体重过低或过高、难治性肥胖伴有黑棘皮症、糖尿病或代谢综合征的家族史、肾上腺功效早现（prematureadrenarche）等PCOS的高危因素，则有必要行PCOS有关筛查。

附件二：肥胖的诊疗原则

采用亚洲成人根据BMI对体重的分类，详见下表。

分类

BMI（kg/m2）

有关疾病的危险性*

体重过低

＜18.5

低（但其它疾病危险性增加）

正常范畴

18.5～22.9

平均水平

超重

≥23

肥胖前期

23～24.9

增加

I度肥胖

25～29.9

中度增加

II度肥胖

≥30

重度增加

注：*疾病危险：糖尿病，高血压，CAD

WHO-WesternPacificRegion.TheAsia-Pacificperspective:Redefiningobesityanditstreatment.WHO-WPR,.

附件三：中心性肥胖的诊疗原则

1.腰臀围比（腰围cm/臀围cm）WHR：男性≥0.9，女性≥0.8（中国防止医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查成果）2.腰围：男性≥85cm，女性≥80cm（中国肥胖问题工作组）

[1]PredictivevaluesofbodymassindexandwaistcircumferenceforriskfactorsofcertainrelateddiseasesinChineseadults--studyonoptimalcut-offpointsofbodymassindexandwaistcircumferenceinChineseadults.BiomedEnvironSci.,15(1):83-96.

[2]ZhouBF.CooperativeMeta-AnalysisGroupoftheWorkingGrouponObesityinChina.

附件四：代谢综合征的诊疗原则——国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义（，柏林）

【必须条件：中心性肥胖】腰围切点以下：

①欧裔人：男性≥94cm，女性≥80cm

②②中国人：男性≥90cm，女性≥80cm

③其别人种：采用种族特异性的腰围切点

【另加下列4项中的任意两项】

①TG升高（＞1.7mmol/L，＞150mg/dl），或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗；

②HDL-ch减少（男＜1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或50mg/dl，或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗）；

③血压增高，收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmH，或已经被确诊为高血压接受治疗者；

④空腹血糖增高：FPG≥5.6mmol/L（100mg/dl），或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖≥5.6mmol/（100mg/dl），强烈推荐口服葡萄糖耐量实验，但口服葡萄糖耐量实验并非为诊疗代谢综合征所必需。

InternationalDiabetesFederation(IDF):TheIDFconsensusworldwidedefinitionofthemetabolicsyndrome[articleonline].Availablefrom.

中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议代谢综合征的诊疗原则

含有下列4项构成成分中的3项或全部者:

1.超重和(或)肥胖BMI≥25.0kg/m2

2.高血糖FPG≥6.1mmol/L(110mg/dl)及（或）2hPG≥7.8mmol/L(140mg/dl),及（或）已确认为糖尿病并治疗者

3.高血压SBP/DBP≥140/90mmHg,及（或）已确认为高血压并治疗者

4.血脂紊乱空腹血TG≥17mmol/L(150mg/dl),及（或）空腹血HDL-C男性<0.9mmol/L(35mg/dl),女性<1.0mmol/L(39mg/dl)

中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病学分会有关代谢综合征的建议.《中华糖尿病杂志》,12(3):156-61.

附件五：胰岛素抵抗

1.概念：胰岛素效应器官或部位对其转运和运用葡萄糖的作用不敏感的一种病理生理状态

2.患者对胰岛素作用不敏感，同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向，影响女性生育年纪患者的生殖功效

3.肥胖特别是男性型肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素

4.胰岛素抵抗的测定办法

a)金原则：高胰岛素钳夹实验M/I（平均血糖运用率/平均血胰岛素浓度），实验复杂，不作为常规；

b)空腹胰岛素检查，建议各医院以本院检测设备和本地人群为原则，制订本院有关正常参考值；

c)胰岛素抵抗的稳态模型（HOMA-IR）＝空腹胰岛素（mU/ml）×空腹血糖（mmol/L）/22.5，用于人群统计学调查。

d)量化胰岛素敏感指数（QUICKI）＝1/[log空腹胰岛素（mU/ml）+log空腹血糖（mg/dL）]，用于人群统计学调查。

e)中心性肥胖的PCOS妇女建议进行代谢异常和胰岛素抵抗的评定。推荐进行口服葡萄糖耐量实验（OGTT）的同时进行胰岛素释放实验。以理解有无糖耐量低减（IGT），但口服葡萄糖耐量实验并非为诊疗代谢综合征所必需，为指导治疗和评定代谢异常程度所需。

[1]DeFronzoRA,AndresR,AndresR.Glucoseclamptechnique:amethodforquantifyinginsulinsecretionandresistance.AmericanJournalofPhysiology.1979,237(3):214-23

[2]MatthewsDR,HoskerJP,RudenskiAS,etal.Homeostasismodelassessment:insulinresistanceandbeta-cellfunctionfromplasmaglucoseandinsulinconcentrationsinman.Diabetologia.1985,28:412-9.

[3]KatzA,NambiSS,MatherK,etal.Quantitativeinsulinsensitivitycheckindex:asimple,accuratemethodforassessinginsulinsensitivityinhumans.JClinEndocrinolMetab.,85(7):2402-10.

附件六：腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）

1.参考办法

a)电针或激光：8mm（深）×2mm（直径）b)功率:30瓦

c)每侧打孔：建议4个，可根据患者卵巢大小个体化解决，但打孔数不适宜过多。d)时间:5秒/孔

2.注意事项：

a)打孔个数不要过多；b)打孔不要过深；c)电凝的功率不要过大；

d)避开卵巢门打孔；e)促排卵引发的PCO不是LOD的指征；f)仅限于进行一次治疗。

[1]S.A.K.Amer,T.C.LiandW.L.Ledger.Ovulationinductionusinglaparoscopicovariandrillinginwomenwithpolycysticovariansyndrome:predictorsofsuccess.HumanReproduction.,19(8):1719-24.

[2]S.A.K.Amer,T.C.LiandI.D.Cooke.Laparoscopicovariandiathermyinwomenwithpolycysticovariansyndrome:aretrospectivestudyontheinfluenceoftheamountofenergyusedontheoutcome.HumanReproduction.,17(4):1046-51.

附件七：卵巢过分刺激综合征

卵巢过分刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS）是助孕时使用促排卵药品引发，与患者的敏感度和内分泌状态、药品的种类及数量、与否妊娠有关。严重者如缺少适宜治疗，可致生命危险，是一种严重的医源性疾病。

1．发生率：接受促超排卵治疗的患者中，OHSS总体发生率约为20％，中、重度约为1％～2％。妊娠周期的OHSS发生率为非孕周期的4倍。对促性腺素反映敏感、高雌激素水平及取卵数较多的病人患OHSS风险增加，年轻病人或PCOS患者促排卵易发生OHSS。

2．分类：

OHSS分度

OHSS分级

轻度

I

腹胀和不适

II

I级症状+恶心、呕吐和/或腹泻

卵巢不同程度增大，直径5～12cm

中度

III

轻度OHSS症状加重+

腹水的超声证据

重度

IV

中度OHSS特性+

腹水或胸水的临床证据及呼吸困难

V

IV

血球压积＞45%（比基线升高＞30%）

WBC＞15000/mL

少尿，血肌酐1.0～1.5mg/dl

肌酐去除率≥50mL/min

肝功异常，全身水肿