临床药学治疗药物监测课件

概念与发展概念治疗药物监测（TDM），以生物药剂学和临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提高疗效、避免或减少毒副反应的目的。与其他学科的关系其建立和发展得益于药剂学、药理学理论和分析技术的发展，而TDM的开展和逐步普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理学、遗传药理学的发展和提高。因此，TDM被公认为是现代医学的重大进展之一。我国80年代开始重视TDM，陈刚，吴莱文11/3/2023临床药学课件第一节治疗药物监测的必要性11/3/2023临床药学课件常见药动学参数

生物半衰期（t1/2）速率常数：ka,ke,k10,k12,k21,kM药时曲线下面积：AUC0→tn,AUC0→∞表观分布容积：V总清除率：Cl达峰时间：Tmax峰浓度：Cmax稳态血药浓度

：CSS

药动学基础11/3/2023临床药学课件静注重复给药的血药浓度-时间关系11/3/2023临床药学课件口服重复给药的血药浓度-时间关系

11/3/2023临床药学课件口服给药“首剂加倍”

药动学基础11/3/2023临床药学课件传统的临床用药:

将剂量与药理作用强度直接相联系实际上:

药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果作用部位(受体)组织液中的药物浓度决定药物的药理作用强度

(受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡药物疗效与副反应

更多的取决于血药浓度而非剂量一、血药浓度与临床效应的关系11/3/2023临床药学课件药理作用与血药浓度的关系特例

苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系

阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系血药浓度10～2020～3030～40＞40临床效应有效眼球震颤运动失调精神异常血药浓度50～100＞250350～400550～850800～11001250～15001600～1800临床效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒死亡11/3/2023临床药学课件血药浓度的区域划分

（1）两线最低有效浓度（MEC）最高耐受浓度（MTC）（2）三区无效区治疗窗中毒范围（3）与治疗用药的关系11/3/2023临床药学课件二、影响血药浓度的因素◆药物的体内过程用药部位→入血达到体循环→分布、代谢→排泄

◆决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力。◆影响血药浓度的因素：影响药物生物药剂学过程和药代动力学过程的任何因素。总结起来，不外乎药物和机体两大方面11/3/2023临床药学课件1.药剂方面的因素

药剂方面影响药物的生物利用度，主要影响因素有：①吸收前在胃肠内的崩解程度②吸收后在胃肠黏膜和肝脏的首过代谢③剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程影响血药浓度的因素11/3/2023临床药学课件2.机体方面的因素（1）机体内部因素1）生理:性别、年龄、生理周期2）病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病3）遗传：个体差异、种族差异4）时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律（2）环境外部因素（影响机体内部因素而起作用）1）物理因素：气候2）化学因素：葡萄柚汁（CYP3A4）茶叶、咖啡（CYP1A2）影响血药浓度的因素11/3/2023临床药学课件三、治疗药物监测的范围由于药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，减少不良反应的最有效手段之一。临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行TDM呢？答案是否定的。由于TDM的核心思想是实现个体化用药，只有①个体化给药方案有可能达到②个体化给药方案具有实际意义才有必要实施TDM11/3/2023临床药学课件1.适用治疗药物监测的药物治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛，CSA。具有非线性药动学代谢特征，Ke与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱，苯妥英。某些长期使用的药物。如氯氮平，CSA。部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素B或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起房颤，CSA的肾毒性与肾移植的排异反应相似。特殊治疗。如：MTX11/3/2023临床药学课件治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药；有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整；治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性；应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预测药理作用强度时。2.排除治疗药物监测的范围11/3/2023临床药学课件第二节治疗药物监测的实施11/3/2023临床药学课件◆实施过程五步骤：申请、取样、测定、数据处理和结果解释。◆实施的三类人员：积极有效地开展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面的密切配合11/3/2023临床药学课件一、申请1.申请单的作用①将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士具体的采样时间和方法②将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考2.申请单的重要性①护士能否准确采样②临床药师能否正确地分析和判断监测结果因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物浓度监测申请单11/3/2023临床药学课件①病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能②用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、合并用药等情况③样品情况：包括取样时间、样品性质等④特殊情况：代谢酶的基因型等3.申请单基本项目11/3/2023临床药学课件4.申请目的

需要着重强调的是在提出治疗药物浓度监测时，应当明确其目的。特定的目的应该在申请表中说明，以征求临床药师的意见，确定合理的采样方案。监测的目的一般有两种①想解决或弄清楚药物治疗方案的合理性问题想通过监测病人的药动学数据来建立个体化用药方案，或想评价和判断某一治疗方案是否合理等，这类监测事先应做详细调查，并需要制定周密的监测计划，属于研究性的。②常规性目的想通过监测来了解病人的当前血药浓度水平是否在有效范围内、或是否中毒，以及对需要长期用药的精神病人了解其用药的依从性如何等。11/3/2023临床药学课件11/3/2023临床药学课件二、取样1.样品性质

(1)血浆(2)血清(3)全血(4)其他：唾液、尿液或脑脊液等11/3/2023临床药学课件2.取样时间

取决于具体监测的药物以及监测所想获取的信息，信息类型包括药效学和药动学两大类（1）药效学信息：如病人多次服药后出现了一些可能与治疗或毒性有关的症状，为判断是否由药物所致，可分别测定稳态血药峰浓度和谷浓度（2）药动学信息：了解个体的分布容积和清除率，以此来计算负荷剂量和维持剂量以达到有效的治疗浓度范围①在用药刚开始取血测定主要是估算分布容积②而达到稳态后采样才用于估算清除率对于某一具体的药物，准确的采样时间，是由药物的剂量形式和半衰期决定

11/3/2023临床药学课件3.取样量及特殊处理

（1）所需样品量：主要与分析测定的方法有关。随着现代化分析仪器的逐渐普及和提高，所需样品量倾向于越来越少，以前需要几毫升，现在几十或上百微升可能已经满足（2）样品的特殊处理：由监测的药物和后续的分析方法决定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保护剂等

11/3/2023临床药学课件1.测定对象（1）原型药物（2）游离药物（3）活性代谢物（4）对映体（手性药物）三、测定11/3/2023临床药学课件2.测定方法

（1）测定方法的要求

①精密度：RSD≤10%好，≤15%可接受，再大不可用②准确度：一般在80%~120%认为可行③灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。④选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰（2）分析手段的选择①经典的化学分析方法②仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法间的联用。③一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有不同的实验条件（3）分析方法的质量控制11/3/2023临床药学课件四、数据处理1.数据处理的重要性单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓度数值进行进一步的分析处理2.数据处理的办法①②浓度是否达到治疗范围、中毒水平，病人的依从性测定结果和参考范围建立个体化给药方案判断用药方案合理吗根据血浓度，应用药动力学原理和群体药动学参数，估算个体药动力学参数，再结合病人的生理、病情特点，对给药方案进行评价或合理设计

11/3/2023临床药学课件五、结果解释

结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步，是对整个监测过程和监测结果的总结和评价▲临床药师：临床药师必须具备比较高的医学、药学素质、敏锐的洞察力和比较强的逻辑思维能力。▲相关的数据和资料：包括病人的生理、病理状况，详细的用药情况和与监测药物有关的各种信息（药动学和药效学）。▲加强与临床医生的合作，因为临床对病人的病情、用药和药效观察比较清楚。必要时也应该访问病人或其家属，从临床获得有意义的第一手资料。

11/3/2023临床药学课件1.临床资料的掌握

分类内容一般情况年龄、性别、体重、身高诊断所患疾病及主要的临床症状并发症指影响药代动力学参数的疾病肾功能血清肌酐、尿素氮肝功能转氨酶、胆红素、血清蛋白等蛋白结合血清蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸等电解质血清Na+、K+、Ca++、Mg++等浓度，酸碱指标营养状况特别的饮食、静脉营养合并用药影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药物疗效情况治疗效果或不良反应用药情况测定药物的给药方案采样情况采样的准确时间、采样条件11/3/2023临床药学课件2.药动学资料的掌握

分类内容健康人的参数各项药动学参数病态时的参数各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、发热时、血透时的参数生理变化时的参数年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数特殊环境下的参数物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影响下的参数11/3/2023临床药学课件3.对血药浓度实际测量值与预期值进行比较比较结果可能的原因实测值＞预期值是否按照医嘱用药

制剂的生物利用度偏高

K比预期的小

Vd比预期的小

实测值＜预期值是否按照医嘱用药

制剂的生物利用度偏低

K比预期的大

Vd比预期的大11/3/2023临床药学课件4.综合上述数据及资料，解释以下问题确定血药浓度测定值是否为稳态浓度根据患者资料及群体药动学参数预估个体药动学参数。运用适当的药动学模型及预估的药动学参数预测血药浓度。比较实测浓度与预估浓度，如果相符，则认为病人药动学参数的估计是适当的，是否需要调整剂量则取决于实际血药浓度和其他因素，特别是疗效反应。如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检查患者是否按医嘱服药。若是则需要修改药动学参数的预估值，并分析原因。同时给医师解释出现这种差异的可能原因，提出调整剂量的意见。11/3/2023临床药学课件5.书面报告及主要内容

（1）资料①病人姓名、年龄、性别、体重、药品名；②正在执行的给药时间表；③本次监测准确的采血时刻；④本次血药浓度实测值；⑤监测药物的参考浓度范围。（2）分析

①分析病人药代动力学参数，并与文献资料的比较；②分析血药浓度实测值与预期值的误差情况和引起误差的可能原因（用药时程尚未达到稳态、采样时间安排不当等）（3）结论

①治疗方案是否合适；②采样方案是否正确；③如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变。11/3/2023临床药学课件个体化给药方案的制定明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案给药观察临床效果测定血药浓度处理数据，求出药动学参数。必要时根据药动学参数调整给药方案11/3/2023临床药学课件第三节TDM分析方法的建立

和质量控制11/3/2023临床药学课件一、TDM分析方法的建立1.建立分析方法前需要了解的事项---药物的主要理化性质---药物在体内的状态、代谢及药动学参数---分析方法应用的目的11/3/2023临床药学课件2.样品的种类、采集和贮存---血样---尿样---唾液---其他，如胆汁、组织样品---样品贮存的条件和贮存稳定性考察11/3/2023临床药学课件3.测定前样品的处理（1）生物样品的特点---样品基质复杂---浓度低---浓度变化范围大---可供分析的样品有限---样品易变化---往往要求快速报告分析结果11/3/2023临床药学课件（3）前处理需要考虑的问题---药物的理化性质---待测物的浓度范围---活性代谢物---药物测定的目的---样品性质---分析检测方法11/3/2023临床药学课件（4）前处理方法去除蛋白---沉淀剂和变性剂---酶消化法---超滤法11/3/2023临床药学课件液液萃取---萃取原理：被萃取药物在生物样品基质（水相）和萃取溶剂（有机相）之间分配系数差异。---常用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚---各自特点，注意有机溶剂的毒性---溶液pH的调节：对于弱酸性或弱碱性药物，pH值低于或高于其pKa2以上,药物易于萃取至有机溶剂；---提取溶剂的选择---提取技术---提取溶剂的蒸发浓缩11/3/2023临床药学课件固相萃取---原理：被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料（固相）和洗脱溶剂（液相）之间分配系数差异---固相萃取柱及固相萃取装置---流程：WatersHLB柱的基本操作步骤：中性药物：柱活化

平衡

上样

冲洗杂质

洗脱；碱性药物：柱活化

平衡

上样

冲洗杂质

碱冲洗

酸洗脱；酸性药物：柱活化

平衡

上样

冲洗杂质

酸冲洗

碱洗脱。---特点：萃取率高、本底干净、重复性好。11/3/2023临床药学课件固相萃取柱示意图11/3/2023临床药学课件固相萃取一般流程11/3/2023临床药学课件固相萃取一般流程（续）0.5%0.5%11/3/2023临床药学课件固相微萃取（SPME）技术

克服了以前传统的样品预处理技术的缺陷，它无需溶剂和复杂装置，能直接从液体或气体样品中采集挥发和非挥发性的化合物，可以直接在GC，GC/MS和HPLC上分析。11/3/2023临床药学课件光谱法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA色谱法免疫法微生物法4.分析方法的建立11/3/2023临床药学课件常用分析方法的检测限0.1ng/mL1ng/mL10ng/mL100ng/mL1ug/mL10ug/mLGC-MS、HPLC-MSHPLC-UVDorFLDGC-ECDGC-NPDGC-FIDTLCHPCEIRorUVIA（RIAEIAPIAFPIA）11/3/2023临床药学课件发展趋势多种分析手段仪器联用系统分析方法自动化微量分析在线分析11/3/2023临床药学课件（1）色谱条件的选择：固定相：LC-C18C8NH2CN2SiGC-弱极性、中极性、强极性流动相：LC-甲醇、乙腈、水、缓冲盐GC-He,N2H2检测器：LC-UVDFLDECDMSDGC-FIDNPDECDMSD建立分析方法11/3/2023临床药学课件（2）萃取回收率（≥70%）药物自蒸馏水中萃取---初步确定合适的萃取条件---考察萃取过程中的试剂---初步了解被测组分的萃取回收率药物自血浆中萃取---确定合适的萃取条件和匹配的色谱条件---考察被测组分自血浆的萃取回收率---初步了解可测定的最低血浆药物浓度11/3/2023临床药学课件（3）标准曲线：线性程度：线性拟合方程外标法:Area—Conc.内标法:SArea/IArea—Conc是否需要权重相关关系≥0.99线性范围：浓度涵盖所有待测定样品浓度范围6-8个浓度梯度11/3/2023临床药学课件（4）准确度（回收率）回收试验：R=M/A×100%加样回收试验：R=(M-P)/A×100%要求：代表性原则：包括低、中、高三个水平的浓度重复原则：每浓度实验多次3-5次准确原则：一般浓度85%-115%检测限附近80%-120%11/3/2023临床药学课件（5）精密度：日内RSD日间RSD要求：代表性原则：包括低、中、高三个水平的浓度重复原则：每浓度实验多次3-5次精密原则：一般浓度RSD≤15%检测限附近RSD≤20%11/3/2023临床药学课件（6）检测限（灵敏度）：LLOD：限度检验效能指标。反应方法的灵敏度从背景中获得信号，样品中药物应具有的最低浓度为S/N=3时的样品药物浓度LLOQ：定量分析效能指标，一般指标准曲线的最低点在具有一定可靠性的前提下，样品中药物应具有的最低浓度为RSD≤20%，Recovery=80%-120%时的样品药物浓度11/3/2023临床药学课件（7）专属性：生物基质的影响药物代谢产物的影响合并用药的影响（8）测定实际样品11/3/2023临床药学课件建立体内药物分析方法流程准备建立色谱条件选择内标建立预处理方法灵敏度、线性考察回收率，精密度考察稳定性、专属性考察应用11/3/2023临床药学课件1.游离药物---平衡透析法：半透膜---超滤法：离心+过滤---凝胶过滤法：凝胶层析---超速离心法：超高速离心分层二、几类特殊药物分析11/3/2023临床药学课件2.活性代谢物---指导合理用药---解释血药浓度与药物效应间的矛盾---解释和预防某些不良反应---分析方法在分析母药的基础上改进3.手性药物---一些药物的立体异构性与其吸收、分布、转运、生物转化、排泄有密切关系---与其药效学有密切关系

11/3/2023临床药学课件4.生物技术药物---种类多---化学性质各异---存在生物活性问题---浓度低、生物体液本底干扰严重---分子量一般大，分离分析难度大---对分析仪器要求高---生物质谱的应用11/3/2023临床药学课件1.概念质量：是反映产品和服务满足明确和隐含需要的能力的特征和特性的总和质量保证：为满足质量要求所进行的所有活动TDM质量：准确及时的分析结果、对结果有效充分的解释。优良实验室管理（GLP）是保证测定质量的关键。

三、治疗药物监测质量保证11/3/2023临床药学课件2.TDM质量保证体系的建立（1）室内质控---实验室内为达到质量要求的操作技术和活动---包括从收集标本到报告结果的所有活动和步骤---用统计学方法、连续地评价本实验室工作的可靠程度---目的在于监控过程，排除所有环节中不良因素11/3/2023临床药学课件室内质控准备工作---培训工作人员：良好素质，专业培训，连续性---建立SOP：操作规程化---仪器的检定与校正：天平、量具、分析仪器，定期校验，专人负责---质控品的选择：更换试剂校对---质控品的正确使用和保存11/3/2023临床药学课件实际操作（室内质控X-R管理图）

---设定靶值：确定总平均值XX---设定控制限：确定误差范围R，±2SD；±3SD；---绘制质控图和记录质控结果：中心线、2SD警告线、3SD失控线---质控规则的应用11/3/2023临床药学课件室内质控X-R管理图的使用---多数点应在中心线附近---点的分布大致为正态分布点的排列未发现有规律和异常---连续25个点应全部在管理线内，连续35个点只允许有1个点在管理线外---连续7个点以上，或连续11个点中有10个，或连续20个点中有16个在中心线的同侧要查原因11/3/2023临床药学课件失控情况的处理和原因分析---失控情况的处理填写失控报告分析原因,重作质控样品确定能否发分析报告---失控原因分析试剂过期或污染校准品或质量控过期仪器不良人员操作失误