中医药治疗支气管哮喘的激素撤停机制研究

中医药治疗支气管哮喘的激素撤停机制研究

哮喘（哮喘）是一种常见的呼吸道疾病。它是由各种炎性细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和t细胞）引起的呼吸道慢性炎症。这是严重威胁公众健康的主要疾病。其中气道高反应性是哮喘的主要特征,而气道的慢性非特异性炎症是形成气道高反应性的主要机制。因此,消除气道炎症、降低气道高反应性是哮喘防治的关键。众所周知,糖皮质激素是目前哮喘治疗中疗效最为确切的药物,而根据使用吸入型的糖皮质激素(ICS)治疗的原则之一就是使用最小的剂量来控制哮喘。然而长期高剂量使用激素,仍会不同程度抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统,使糖皮质激素受体下调。且其潜在的全身和局部副作用以及患者未能掌握吸入技术而对它的依从性差等原因,使其长期使用受到一定限制。另外,大剂量长期应用激素治疗,患者症状获得缓解的同时也常常伴有肾上腺皮质功能减弱,临床上有部分哮喘患者常因撤停激素不当,形成激素依赖型哮喘的发病。Corirgan等及Alvaer等提出:凡哮喘患者应用吸入性皮质激素(ICS)≥2mg/d(不论是否口服糖皮质激素),经14d治疗后,其FEV改善率<15%,提示存在激素抵抗。且糖皮质激素吸入治疗作为一种局部治疗,并不能彻底改善哮喘患者的全身免疫功能紊乱和特应性体质;以上种种造成了支气管哮喘治疗上的难点。目前西医多以免疫抑制剂为主的非激素类药物进行替代或部分替代治疗,但此类药物疗效并不可靠,毒副作用较大,患者多难以接受。中医药重视整体观念和阴阳平衡,且在治疗支气管哮喘撤减激素的过程中,中药使用的时间越早,激素依赖的时间越短,故在治疗上有非常广阔的前景。现就近十余年来中医药在治疗支气管哮喘激素撤减过程中的作用进展综述如下。1辨证论治1.1平台给药治疗特殊类型感冒的疗效张纬等认为发病本质在于“夙根”,“夙根”的病理基础是由于成人哮喘反复发作,导致肺脾肾的不足。研究发现,支气管哮喘缓解期多有肾阳虚证的存在,通过缓解期温补肾阳,可以改善患者的临床症状。提高患者的免疫能力,从而减少或断绝支气管哮喘的发生。武维屏认为,肾虚存在于激素依赖型哮喘的各个阶段,并总在阴阳二者之间求之。如柯兴氏征样副作用明显者属阴虚火旺,治拟滋阴降火;激素停减过程中多见肾阳亏虚,治拟温阳补肾法。且先补阴后补阳可使激素停减顺利;阴阳双补,气血并调可减少激素依赖;寒热并用,调和阴阳可减少激素用量。许建华等观察了补肾定喘汤对哮喘大鼠肺组织糖皮质激素受体的影响和血皮质酮、促肾上腺皮质激素的变化。结果发现,化裁于六味地黄丸基础上具有阴阳双补作用的补肾定喘汤同必可酮一样,可明显降低哮喘大鼠肺组织胞浆糖皮质激素受体(GR)水平,分析其降低GR的机制可能是增加了内源性糖皮质激素(GC)的分泌,减少了细胞因子的生成,提高了GR与GC的亲和力,使胞浆内的GR更多地进入了胞核。同时,此方可升高血浆皮质酮,表现为对垂体-肾上腺皮质系统的兴奋作用,避免了外源性糖皮质激素对垂体-肾上腺皮质轴抑制的副作用。姜志业认为激素依赖性哮喘以肾阳亏虚为主,故以温阳补肾纳气法(生地黄、柴胡、秦艽、穿心莲、制何首乌、雷公藤、川芎、制附子、淫羊藿、补骨脂、银杏叶、黄芩、厚朴)为基础方治疗25例激素依赖性哮喘患者获得较好临床疗效。张家玮用金匮肾气丸对35例肾阳虚患者治疗20d,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值较治疗前显著升高,CD8+淋巴细胞较治疗前显著下降,提示补肾治疗可以调整肾虚患者紊乱的细胞免疫功能状态。邓乐巧等运用温阳平喘胶囊(川附片、小白附子、麻黄、杏仁、黄芩等)治疗支气管哮喘,发现其能提高非急性发作期哮喘患者FEVI的作用,具有一定的抗炎解痉作用,对哮喘非急性发作期患者,总有效率达98.8%。经治疗前后对比,可降低患者血清IgE水平,减少β受体激动剂和激素的用量,直至停用,且长期服用未发现毒副作用,明显改善了患者生活质量,达到长期缓解的目的。李建平等经临床观察表明,温肾宣肺汤(制附子、补骨脂、炙麻黄、地龙、紫菀、黄芩、五味子、炙甘草、红参、杏仁、桑白皮、炙黄芪)结合针灸疗法治疗过敏性支气管哮喘在近期疗效和肺功能改善方面与吸入糖皮质激素加口服β受体激动剂效果相当,而在远期疗效及调节致哮喘细胞因子方面比西药效果好,显示出中医药疗法“标本兼治”的优势,值得在临床上进一步研究。沈自尹等运用补肾法治疗10例长期应用激素的顽固性哮喘患者,方以右归丸为主(采用汤剂),若阴虚症状明显者则用阴阳并补法(以巴戟天、淫羊藿、补骨脂等温补肾阳,以熟地黄、山茱萸、怀山药等滋补肾阴)。结果7例安全撤除激素,平均随访时间18月未再复发,初步肯定了补肾法撤除激素的疗效,并发现长期应用激素的患者,其垂体-肾上腺皮质系统处于抑制状态,温补肾阳法可能提高了垂体肾上腺皮质系统的兴奋性。1.2撤药后反跳,疗效判定郭素芳等认为长期咳喘伤肺之气阴,迁延不愈,由肺及脾、肾。其中,肺不主气,肾不纳气是病之本,亦是哮喘反复发作的主因。加之脾气不足,易致痰凝瘀结而致哮喘发病。防治哮喘发作,应提高肾上腺皮质功能,调整机体免疫状态,增强应激能力,防止变态反应的发生。且在用大剂量激素时,患者常有阴虚火旺表现,此时治宜滋阴降火;在激素撤减至一定量时,可出现不同程度的皮质激素撤减综合征,患者会出现脾肾两虚、阳气不足的表现,此时治宜补脾益肾,益气温阳。加补脾益肾方,可促使体内肾上腺皮质激素分泌以减轻激素撤减综合征,减少撤药后反跳现象,并有助于巩固疗效。吴红梅等认为脾为生痰之源,肺为贮痰之器,患者素体阳气不足或在激素撤停过程中,出现咳喘,痰多清澈,神疲乏力,嗜睡,食欲不振,腹胀便溏,易感冒等肺脾气虚之证。治宜益肺健脾,方用玉屏风散合六君子汤化裁。符晓等以补肾温肺胶囊(淫羊藿、细辛、白术、防风、黄芪、五味子、山茱萸、大枣、紫河车)治疗支气管哮喘缓解期患儿40例,并以必可酮气雾剂及桂龙咳喘宁胶囊组为对照组,结果临床总显效率为85%,优于必可酮组的57.5%和桂龙咳喘宁组的65%,且治疗后治疗组免疫球蛋白(IgA、IgG)提高,痰嗜酸粒细胞百分比明显下降,与必可酮组、桂龙咳喘宁组相比,有显著性差异(P<0.05)。许得盛等用补肾健脾汤(补骨脂、熟地黄、淫羊藿、菟丝子、黄芪、白术、川芎、桔红)配合使用激素气雾剂(必可酮气雾剂)治疗重症哮喘患者21例,对照组19例使用激素气雾剂。治疗期间根据病情需要使用抗生素及β受体兴奋剂(博利康尼)。结果:两组疗效近期随访相似;远期随访治疗组疗效及肺功能改善要优于对照组,β受体兴奋剂用量及副反应少于对照组。治疗后治疗组的T淋巴细胞对过敏原反应、血清IgE、血嗜碱细胞释放能力及嗜酸细胞数均较对照组明显下降;治疗组的嗜中性粒细胞吞噬能力提高,嗜中性粒细胞数及肾上腺皮质功能无明显变化,而对照组的嗜中性粒细胞数升高,吞噬能力及肾上腺皮质功能降低。这说明补肾健脾法在防治重症哮喘中对激素起着协同作用,补肾健脾法明显提高了激素的药效作用。李仁生认为哮喘非急性发作期以肺脾肾亏虚证多见。偏于阳气不足者,治用金匾肾气丸或右归饮加党参、炙黄芪、白术、炙甘草温补肺肾阳气;偏于气阴亏虚者,治以参麦散合六味地黄汤,滋养肺肾气阴。1.3运行药物的应用吴银根提出哮喘其标在肺,其本在脾肾,而其制在肝。临床治疗在辨证处方基础上常加入僵蚕、蜈蚣、全蝎等虫类药物,取其走肝经,平肝木,入络搜风,从而缓解筋脉的拘急,对于反复发作的顽固性哮喘治疗获得了理想的疗效。张惠勇等予平肝纳肾法治疗激素依赖型哮喘25例,结果6例患者完全戒除了激素,19例均大幅度减少了激素用量,而哮喘未见发作或反复。1.4治对感冒的治疗任传云认为哮喘缓解期与肝肺两脏密切相关,若肝气失于调达,气滞日久,血行不畅而成瘀,瘀血阻肺,日久耗气,肺气不足。肺肝血瘀,肺气不足是哮喘缓解期的主要病理机制。肝肾乙癸同源,相互滋生,若病程日久不愈,耗伤正气,则出现肝肾阴虚。其首倡哮喘缓解期从肝论治。每遇哮喘虚实错杂,寒热难辨者,常启用乌梅丸,往往取得颇佳效果。任传云等经实验研究发现,哮喘模型组大鼠的肺组织糖皮质激素受体和血清内源性皮质醇水平均明显降低,经哮喘宁颗粒剂(柴胡、葶苈子、全瓜蒌、黄芩、清半夏、白芍、地龙)治疗后,糖皮质激素受体含量显著上调,而内源性皮质醇明显升高。说明哮喘宁颗粒剂治疗哮喘时,可能通过上调糖皮质激素受体含量,并上调内源性皮质醇水平。哮喘宁颗粒剂以调肝理肺为法,通过肝在神经-内分泌-免疫网络中起着关键作用。改善下丘脑-垂体-肾上腺的功能而发挥作用。邢剑秋等经实验研究表明耳针可以提高实验性哮喘豚鼠肺组织中β受体的含量。由此提示耳针可能是通过对哮喘患者的体液调节而达到止喘的目的。耳穴取肝,以调节肝脏功能,使肝之阴阳平衡,肝气调顺,肺气升降正常,气道痉挛缓解。1.5激素依赖性哮喘的治疗崔红生等认为痰瘀内阻贯穿于整个激素撤减过程中,激素依赖性哮喘患者存在着由阴虚火旺(撤前)、阴阳两虚(撤中)、肾阳亏虚(撤后)的病机演变规律,而采取三步序贯法作为治疗激素依赖型哮喘撤减激素的新方案:即撤前治拟滋阴血、清虚热、化痰瘀之法,方用知柏地黄丸合金水六君煎加减;撤中治拟滋阴养血熄风、益气温阳活血、化痰降逆平喘之法,方用乌梅丸加减;撤后治拟温肾阳、和气血,畅气机之法,方用金匮肾气丸合当归芍药散加减。此反映了其病机演变的实质特征。杨硕等将激素依赖性哮喘分为3型辨证论治:阴虚火旺、痰热互结型多见于哮喘重症,患者每天使用激素(氢化可的松)≥100mg,持续1周以上,治宜滋阴降火、清热化痰、降逆平喘,方选知柏地黄丸合金水六君煎化裁;阴阳俱虚、寒热错杂型多见于患者病情稳定后,临床上给予逐步递减激素,直至减到激素用量每天≤100mg的过程中,治宜调整寒热、阴阳双补、降逆平喘,方选乌梅丸加减;肾阳亏虚,痰瘀互阻型多见于病人进入缓解期,在激素量撤减至≤10mg或停用激素后,治宜补血益气、温阳补肾、降逆平喘,方用金匮肾气丸合当归芍药散加减。乔世举认为激素依赖性哮喘多见于虚实互见,伏痰阻肺,将本病分为3型,阳气虚弱、寒饮伏肺型;阴虚内热、痰邪内阻型;肺肾两虚、痰瘀伏肺型。治疗分别使用温阳益气、化饮肃肺法;养阴清热、降气化痰法;补肺益肾、温化痰瘀法。其还强调激素依赖性哮喘患者扶正为先,兼顾降气化痰,在扶正化痰同时,适当加入活血化瘀之品。2特殊处方和配方2.1松解激素治疗吴孝田采集81例激素依赖性哮喘病例,随机分为两组,治疗组42例,对照组39例。同时根据患者对激素的依赖程度,每日予强的松20-30mg,口服,并在治疗过程中根据病情逐渐减少强的松用量。治疗组在此基础上加用六味地黄丸合参蛤(生地黄、怀山药、茯苓、党参、山茱萸、牡丹皮、泽泻、蛤蚧),发现治疗组疗效优于对照组。2.2-4、il-5含量的影响吴银根等方用咳喘落(由麻黄、制附子、细辛、虎耳草、黄芩、桃仁按1∶1∶0.3∶3∶1∶0.6比例组成),以温阳、化痰、祛瘀的治法对哮喘患者进行治疗,可明显降低患者血浆中IL-4、IL-5的含量,从而使γ-干扰素(IFN-γ)/IL-4达到平衡,并可明显降低哮喘患者IgE水平。吴银根等将48只豚鼠随机分为正常组、哮喘组、咳喘落治疗组、地塞米松治疗组4组,实验发现哮喘组糖皮质激素受体(GR)显著下降,咳喘落组显著上升达正常水平,地塞米松组GR显著下降,低于哮喘组(P<0.05)。通过实验提示哮喘发作时GR数量下降;地塞米松治疗哮喘对GR有下调作用,其结果是反而影响到内源性皮质醇作用的发挥;而咳喘落可以提高低下的GR数量,充分说明咳喘落治疗哮喘的固本原理。2.3平气药剂量治疗赵永祥对20例激素依赖性哮喘患者采用参蛤加味散(蛤蚧、人参、甘草、黄芪、紫皮胡桃、苦杏仁、沉香、肉桂、清半夏、炒白果、桑白皮)治疗,治疗开始起4月内逐渐减撤激素和平喘药用量,直到完全停用。然后再逐渐减少参蛤加味散用量,方法是逐渐减少用药次数和每次的剂量,直到完全停用,整个疗程持续8月。治疗结果:治愈12例,好转7例,未愈1例,总有效率为95%。2.4嗜酸性细胞计数ebp许得盛等治疗28例激素依赖性哮喘患者,连续服用桂龙咳喘宁胶囊3月,观察治疗前后症状、体征、肺功能、血清IgE、外周血嗜酸性粒细胞计数(EOS),嗜酸细胞碱性蛋白(ECP),嗜中性粒细胞吞噬率、淋巴细胞转化率(淋转)。结果表明,桂龙咳喘宁胶囊治疗激素依赖性哮喘并停减激素有较明显的作用,该作用与提高、调节哮喘患者免疫机能有关。2.5撤停激素治疗黄开珍等以自拟补肺片(北芪、白术、防风、党参、蛤蚧等)在激素依赖性哮喘治疗中撤停激素效果可以肯定。其撤除激素成功率15%,总有效率95%,一般服补肺片3-6月后,大部分患者的症状体征均有不同程度减轻或消失,其反复感冒和哮喘发作次数显著减少。3激素依从性外激素放射源地震的治疗方法及耐药刘德频等采用右归丸加减合大剂量布地奈德吸入治疗激素依赖性哮喘患者30例亦取得较为满意的疗效。提示右归丸能促进肾上腺皮质细胞的稳定性,改善下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能紊乱,撤减激素。黄桦等以中药、西药、气功等综合疗法初步观察了14例长期服用激素仍哮喘的患者的激素撤除情况,其中撤除成功者10例,减量者3例,未撤除者1例。治疗方法包括以气功为主的综合疗法、以补肾中药为主的综合疗法和以补肾中药为主结合气功个别辅导法,配合西药氨茶碱、麻黄素口服